BRAF和MEK抑制剂达拉非尼dabrafenib和曲美替尼

　　目的：评估达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼的体外免疫作用，并测试曲美替尼在体内是否增强或拮抗免疫调节抗体的活性。

　　

　　实验设计：在来自健康志愿者、一组人类肿瘤细胞系的人类CD4(+)和CD8(+)T细胞中以及使用CT26小鼠模型在体内评估达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼的免疫作用。　　

　　结果：Dabrafenib增强了pERK表达水平，并没有抑制人类CD4(+)或CD8(+)T细胞功能。Trametinib降低了pERK水平，并导致T细胞增殖/细胞因子和免疫调节基因子集的表达的部分/暂时抑制，这是上下文相关的。Trametinib的作用通过添加dabrafenib被部分抵消。　　

　　BRAFV600E/K中的达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼，以及BRAF野生型肿瘤细胞中的曲美替尼诱导细胞凋亡标志物，上调HLA分子表达，并下调某些免疫抑制因子，如PD-L1、IL1、IL8、NT5E和VEGFA。在体外获得对BRAF抑制的抗性后，肿瘤细胞中的PD-L1表达上调。曲美替尼与靶向PD-1、PD-L1、CT26模型中的CTLA-4或CTLA-4比任何单一药物更有效。　　

　　曲美替尼与抗PD-1的组合增加了CT26肿瘤中肿瘤浸润的CD8(+)T细胞。与抗PD-1抗体后抗PD-1加曲美替尼相比，同时或分阶段序贯治疗（定义为引入曲美替尼，然后是曲美替尼加抗PD-1抗体）显示出更好的疗效。　　

　　结论：这些发现支持靶向治疗达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼与免疫调节抗体之间存在协同作用的潜力。此类联合方案的临床探索正在进行中。详情请扫码咨询：