用于肾细胞癌的帕唑帕尼Pazopanib导致小鼠模型中平均动脉压升高

　　肾细胞癌(RCC)是美国第6位最常见的癌症（也是最常见的肾癌），并且与大量的平均寿命损失（16年）相关。在转移性RCC(mRCC)的情况下，血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路的五种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获得食品和药物管理局(FDA)的批准，并且帕唑帕尼被批准作为RCC的一线疗法。　　

　　血管生成在RCC的发病机制中至关重要，帕唑帕尼通过抑制VEGFR1-34导致肿瘤消退和血管生成抑制。血小板衍生生长因子受体和干细胞因子KIT受体也被帕唑帕尼抑制。不幸的是，这种疗法有许多脱靶效应，而且帕唑帕尼与腹泻、疲劳、头发脱色、恶心和肝功能酶升高有关。　　
　　此外，据报道，在接受培唑帕尼治疗的所有患者中，多达一半的患者出现心脏毒性，例如高血压(HTN)、左心室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭(HF)和心肌缺血（心肌肌钙蛋白升高）。特别值得关注的是，据报道，帕唑帕尼组的HTN发生率高达40%，其中26%的患者N端B型利钠肽(NT-pro-BNP)水平升高，7%随着他们的LVEF5减少。值得注意的是，在一项对超过10,000名患者的随机对照试验的荟萃分析中，与VEGFRTKI相关的HF发生率为2.4%。　　
　　另一项大型荟萃分析报告称，与VEGFR-TKI相关的全级别HF的总体发生率为3.2%。RCC诊断时的中位年龄为60岁，具有心血管(CV)危险因素的老年患者可能特别容易受到不良事件的影响。临床需要在HTN、HF和心律失常发作之前确定TKI诱导的心脏早期分子改变，这限制了癌症患者的疗效并剥夺了癌症患者的生命延长疗法。　　
　　我们研究的目的是确定帕唑帕尼在HTN和HF发展中的体内作用。使用鼠模型来研究帕唑帕尼的CV效应，我们的数据表明，使用帕唑帕尼治疗6周的野生型(WT)小鼠在治疗过程的早期（第2周）发生HTN，并且该效应在整个给药过程中持续。我们还证明了帕唑帕尼治疗导致小鼠心输出量(CO)显着降低。　　
　　背景：在转移性RCC(mRCC)的情况下，帕唑帕尼被批准作为一线治疗。不幸的是，治疗可能导致心脏毒性，例如高血压、心力衰竭和心肌缺血。　
　　目的：确定帕唑帕尼在心脏毒性发展中的体内作用。　　
　　方法：野生型小鼠经口管饲给药42天，分为对照组和治疗组（帕唑帕尼）。记录基线心电图、超声心动图和血压。在研究结束时再次记录功能参数，并将动物用于病理学、组织学和蛋白质分析。　　
　　结果：在服用帕唑帕尼2周后，与对照小鼠相比，治疗组的平均动脉压在统计学上显着增加（119±11.7mmHgvs108±8.2mmHg，p=0.049）。帕唑帕尼治疗导致小鼠心输出量显着降低。　　
　　结论：我们在小鼠中的发现清楚地表明，在给药2周后，帕唑帕尼Pazopanib治疗会导致血压显着升高，并且这种情况在给药期间持续存在。心脏肿瘤学领域的持续发展对于提供最佳肿瘤治疗至关重要，同时通过进一步研究心血管毒性机制改善心脏预后。详情请扫码咨询：