伊立替康和帕唑帕尼Pazopanib联用的治疗效果

　　目的：帕唑帕尼是一种具有口服活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。先前的I期研究表明，帕唑帕尼与伊立替康的共同给药会增加SN-38（伊立替康的活性代谢物）的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。　

　

　　为了阐明药物-药物相互作用的可能机制，我们研究了帕唑帕尼抑制UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1的潜力，这些多肽参与SN-38的解毒和肝脏摄取，分别。　　

　　方法：采用人肝微粒体（HLMs）和重组人UGT1A1，以及OATP1B1稳定转染的HEK293细胞，分别评价培唑帕尼对葡萄糖醛酸化和SN-38肝摄取的抑制作用。进行动力学分析以估计抑制常数，其针对与酶源的非特异性结合（Ki,u值）进行校正。　　

　　结果：在HLM和重组人UGT1A1实验中观察到SN-38葡萄糖醛酸化的浓度依赖性抑制：帕唑帕尼非竞争性抑制HLM(Ki,u=1.6±0.05μM)和重组人UGT1A1(Ki,u=0.69±0.02μM）。　　

　　使用Ki,u值估计的帕唑帕尼诱导的SN-38AUC增加与在接受伊立替康和帕唑帕尼的I期研究患者中观察到的增加相当。这样的结果表明药物-药物相互作用至少部分是由抑制UGT1A1介导的。相比之下，帕唑帕尼在高达60μM的浓度下不抑制OATP1B1介导的SN-38摄取。　　

　　结论：结果显示帕唑帕尼Pazopanib抑制UGT1A1介导的SN-38葡萄糖醛酸化，但不抑制OATP1B1介导的SN-38摄取。详情请扫码咨询：