Raltegravir多替拉韦钠用于治疗HIV感染的整合酶抑制剂

　　Raltegravir是第一个被批准用于治疗HIV感染的整合酶抑制剂。根据最近的国际试验结果，美国FDA最近也批准将其用于初治患者。尽管国际指南尚未推荐，但这种化合物作为一线治疗的使用量的大幅增加肯定是可以预见的。在初治患者中，raltegravir已证明在将HIV-RNA减少至<50个拷贝方面具有中长期功效，与其他推荐的一线药物相当。此外，在短期内，与依法韦仑相比，raltegravir显示出更快的病毒衰减。其原因和意义仍有待明确阐明，尽管最近，数学模型证实了一般而言，抑制剂在HIV生命周期中发挥作用的时间越晚，病毒血症的衰减速度就越快[28]。此外，还开发了有趣的模型来研究整合酶抑制剂的具体贡献，表明接受该化合物治疗的患者中HIV-RNA的第二阶段下降减少。作者认为，这种raltegravir效应可能对减少清除感染所需的时间产生影响。　　

　　鉴于随后证明长期病毒抑制后病毒衰退的第三和第四阶段，这一假设可能过于乐观了，这表明细胞的半衰期与无限期没有区别，反映了长期慢性感染细胞。此外，最近对长期被抑制的患者进行的一些HAART强化研究表明，当将raltegravir添加到他们的治疗方案中时，没有额外的病毒衰减，加强了抗逆转录病毒药物对潜伏感染细胞的小作用。尽管感染后病毒清除的可能性可能仍然不切实际，但整合酶抑制对病毒衰变的额外特定作用可能会对病毒库的大小产生影响，尤其是在该库构成时使用时，即在急性早期感染期间。HAART期间前病毒DNA衰减，并且在急性或近期感染期间开始抗逆转录病毒治疗的患者在治疗36周后的病毒DNA量明显少于慢性感染期间开始HAART的患者。　　

　　然而，当患者接受标准HAART治疗时，整合DNA的相对比例似乎高于治疗前。在体外观察到的整合酶抑制剂对增加未整合DNA的特定作用，可能反映了新感染细胞中病毒整合的减少，这减少了感染的传播。这种特殊作用在急性感染期间可能具有极大的相关性；探索raltegravir（与其他化合物联合）在原发感染期间的作用的研究正在进行中。在临床上，这种较快的初始病毒衰减的重要性在于开始抗逆转录病毒治疗后病毒动态与长期成功之间的相关性。这些数据，连同新抗逆转录病毒疗法的疗效和耐受性、基线CD4+计数的预后作用和队列研究显示早期治疗HIV感染的临床益处重新激发了正在进行的讨论何时开始治疗无症状HIV感染，支持早期治疗选择。由于病毒衰减更快，raltegravir也可能在暴露后profilaxis中找到一席之地；整合酶抑制剂，可能与进入抑制剂联合使用，可能会减少细胞感染的传播和病毒库的规模。　　

　　在慢性感染患者中，有效的治疗方案也确保了长期成功。传播耐药性是选择一线方案的关键问题，其在发达国家和欧洲的流行率仍然很高。基于依非韦伦的疗法是首选的一线治疗方案之一，这要归功于其长期疗效以及最近可在每日单粒药丸中与替诺福韦和恩曲他滨进行固定剂量组合。然而，传播抗性可能会危及这种组合的有效性，因为NNRTI和NRTI抗性突变是最常见的传播抗性突变。国际指南推荐在开始抗逆转录病毒治疗之前进行HIV基因分型，但在某些临床环境中，该指南并未完全实施。此外，在没有药物压力的情况下，野生型病毒可能会过度生长抗药性变种；然而，耐药病毒株会在选择性药物压力下重新出现，导致病毒学失败。Raltegravir，作为一种新型化合物，　　

　　尽管仅在III期试验中发现并且没有得到更长随访研究的证实，但与依法韦仑相比，CD4+细胞增加更多，这无疑是可能有利于在初治患者中使用拉替拉韦的另一个原因，尤其是对于某些类别患者作为迟到的演讲者。更大的病毒衰变和CD4+T细胞的增加，对于从低水平CD4+细胞开始的患者提出了免疫重建综合征的问题。在针对初治患者的试验中，该综合征的总体发病率尚不清楚，但似乎并不高。鉴于短期副作用对治疗依从性的重要性，与依法韦仑相比，raltegravir组的CNS副作用发生率较低，肯定会影响一线治疗方案的选择，还考虑到大多数一线治疗失败发生在治疗的第一周，其中急性副作用起主要作用。此外，鉴于HAART的长期毒性，特别是对于已经有其他危险因素的患者，安全的脂质和代谢特征可能使拉替拉韦成为优于基于PI的方案的首选。raltegravir和其他最近批准的化合物的关联被证明对多重耐药患者有效，也显示出安全的代谢特征。尚未在初治患者中研究类似的组合，但它们可能提供有趣的选择，以避免HAART的长期毒性。探索这些策略的试验正在进行中。　　

　　整合酶抑制剂特定的长期毒性尚未完全确定，因为这些化合物的上市时间不超过5年，并且最近才被大规模使用。在对所有raltegravir试验参与者进行广泛分析后，最初对接受raltegravir的患者恶性肿瘤发病率较高的担忧似乎已消除。没有关于整合酶抑制剂对致癌作用可能影响的数据，当然需要对这个问题进行额外的研究。　　

　　Raltegravir多替拉韦钠已经在多药经验丰富的患者的治疗中找到了自己的位置，并且对于初治患者也是一个很有前景的选择。鉴于其对治疗选择有限的患者的疗效以及与其他新类化合物联合构建完全有效的方案的可能性，其最佳作用是否将是挽救治疗的争论正在进行中；或者由于其良好的耐受性和安全性，它的最佳位置是在患者治疗历史的早期。在不久的将来，这种新化合物在初治患者中的大量使用是可以预测的，只有时间和经验才能告诉我们拉替拉韦从长远来看是否会保持其承诺。详情请扫码咨询：