Raltegravir多替拉韦钠的安全性和耐受性

　　Raltegravir通常是一种耐受性良好的药物。该化合物不通过细胞色素P450代谢这一事实无疑是拉替拉韦研究中受试者不良事件发生率低的主要原因。　　

　　在药代动力学研究中，该药物的安全剂量高达每天1600毫克，持续长达10天，并且没有受试者因副作用而停药。最常见的药物相关不良事件是头痛和疲劳，它们通常是短暂的，强度为轻度至中度。在有经验的患者中进行的第一期III期国际试验结果显示，拉替拉韦具有良好的副作用。对于临床或实验室不良事件，拉替拉韦和安慰剂组之间没有发现显着差异。两组最常见的药物相关临床不良事件是腹泻、恶心和头痛。最常见的药物相关实验室异常是血脂、转氨酶和肌酐升高。在这些研究中，拉替拉韦组中空腹胆固醇>300mg/dL和空腹甘油三酯>750mg/dL的患者略多。在raltegravir组中还观察到高于正常上限两倍的血清胰脂肪酶和血清肌酸磷酸激酶升高至高于正常上限10倍的发生率。尽管这种差异与安慰剂组没有统计学差异。

　　

　　在对初治患者的研究中，将拉替拉韦与依法韦仑进行比较，实验组的患者与药物神经毒性相关的神经和精神症状较少。在第8周的004方案中，依法韦仑组中出现神经精神副作用的患者数量(42%)是拉替拉韦组中的患者(21%)的两倍。这种趋势在整个研究中保持不变。在第144周，这个比例在raltegravir组为35%，而在efavirenz组为61%。III期STARTMRK试验的次要终点之一是与依法韦仑相比，拉替拉韦在引起较少的中枢神经系统(CNS)副作用方面具有优势。第8周的分析显示，拉替拉韦和依非韦伦组分别有10%(n=29)和18%(n=50)的患者经历了至少一种CNS相关不良事件(p=0.02)。在第48周，Raltegravir组中CNS副作用的累积发生率为14%，而efavirenz组为23%（p=0.004）。　　

　　在方案004中，拉替拉韦组的胰腺毒性也更常见：96周后4(2.5%)和3(1.3%)名患者的胰淀粉酶大于正常上限的两倍，胰脂肪酶大于正常上限的三倍分别为正常上限，而在依非韦伦治疗的任何患者中均未观察到。与依法韦仑组（1/38，2.6%）相比，拉替拉韦组（10/160，6.3%）的肌酐磷酸激酶升高更为常见。没有病例与临床不良经历相关，例如肌病、肌炎或横纹肌溶解症，也没有病例需要永久停止研究治疗。十分之六的案例被认为与剧烈运动有关。由于CK4级升高，患者暂时中断了raltegravir，但再次激发后未再次发生。　　

　　在BENCHMRK研究中，Raltegravir似乎也具有安全的血脂特征拉特格韦臂中的空腹胆固醇>300mg/dL和空腹甘油三酯>750mg/dL的患者略多。在初治患者中观察到相反的结果：在96和144时，在依非韦伦组中观察到空腹总胆固醇>300mg/dL、空腹LDL胆固醇>190mg/dL和空腹甘油三酯>750mg/dL的患者比例更高II期试验以及III期STARTMRK试验的第48周。后一项研究还发现，与基线相比，第48周raltegravir组的甘油三酯浓度略有下降。除了基线时未使用降脂药物的患者外，依法韦仑组(n=11/14)中必须开始此类治疗的患者人数多于拉替拉韦组(3/14)。

　　还有，与安慰剂组(4/237,1.7%)显示相对风险为1.5(95%CI0.5-6.3)。与安慰剂组患者（中位数=285天，IQR246-336）相比，拉替拉韦组的患者在研究中更早地诊断出癌症（中位数=68天，IQR30-118）。到癌症诊断时，除两名患者外，所有患者都对治疗产生了病毒免疫学反应：HIV-RNA减少了1Log10或更多或<400拷贝/mL和CD4+细胞增加50个细胞/μL或更多。然而，仅在三名拉替拉韦患者中，研究人员认为免疫重建可能有助于诊断癌症。最近对raltegravir试验中癌症风险的综合分析，包括来自II期和III期研究的数据，包括初治和有经验的患者，显示raltegravir组的恶性率为1.7/100患者年，而恶性率为2.2/100患者年在比较组中，导致相对风险为0.8(95%CI0.4-1.5)。仅考虑初治患者，拉替拉韦组的恶性肿瘤发病率为0.6/100患者年，比较组为2.1/100患者年。在STARTMRK试验中，raltegravir多替拉韦钠组诊断出1种新发或复发癌症（<1%，卡波西肉瘤），而依法韦仑组诊断出9种（3%）癌症（卡波西肉瘤n=6，B细胞淋巴瘤n=1、肛门鳞状细胞癌n=1和骨癌n=1)。幸运的是，初治患者的恶性肿瘤趋势似乎已经推翻了由经验丰富的患者的结果引起的第一个担忧，接受拉替拉韦的患者的总体癌症发病率似乎与标准护理剂没有区别。详情请扫码咨询：