布加替尼/布吉他滨在ALK重排非小细胞肺癌患者中的活性与安全性

　　布加替尼(布吉他滨) 是一种含二甲基氧化膦基团的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，围绕双苯胺基嘧啶支架构建，对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和其他几个靶标具有强效活性。尽管第一代和第二代 ALK 抑制剂在晚期ALK重排肺癌中具有活性，但获得性耐药的发展仍是一个持续的挑战。新一代 ALK 抑制剂（如布加替尼）是治疗以持续依赖 ALK 为特征的获得性耐药患者的重要潜在工具。

　　布加替尼开发的另一个独特之处在于包含了一个含磷的二甲基氧化膦 (DMPO) 基团。DMPO 基团作为氢键受体结合到苯胺上的 C4 处（在图中以蓝色显示）并且对 ALK 的活性相对于未取代的类似物增加了约 7 倍。该部分与一个小的前 DFG（天冬氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸）口袋以及 ALK K1150 催化赖氨酸相互作用。布加替尼的 DMPO 结构特征对于平衡 ALK 效力和选择性对高度同源的 IGF-1R 和胰岛素受体激酶至关重要。这些特征赋予了几个重要的特性，包括增加水溶性、降低亲脂性和减少蛋白质结合。

　　布加替尼在体外对许多ALK激酶结构域突变具有活性，这些突变可能介导对其他 ALK TKI 的获得性耐药，据报道具有活性（IC50<50 nM) 对抗ALKC1156Y、I1171S/T、V1180L、L1196M、L1152R/P、E1210K 和 G1269A。在克唑替尼后接受布加替尼治疗的ALK重排肺癌患者中，基于早期临床试验数据，可以获得实质性和持久的反应和颅内疾病控制。

　　该药物也在 TKI 初治患者中进行探索。从安全角度来看，已观察到早期肺毒性，促使决定对该药物进行导入给药。早期数据表明ALKG1202R 和ALKE1210K 是布加替尼临床耐药的潜在机制。布加替尼(AP26113) 是一种口服 ALK TKI，对可能介导对其他 ALK TKI 耐药的多种ALK突变具有广谱的临床前活性。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。