曲美替尼Trametinib是否能提高放疗的疗效

　　目的:放疗(RT)经常用于黑素瘤患者，但结果并不理想，因为这种疾病通常具有放射抗性。这可能是由于MAPK通路通过涉及RAS/RAF突变的信号传导的组成性激活。因此，我们研究MEK1/2的强效选择性别构抑制剂曲美替尼（Trametinib）是否能提高放疗的疗效。　　

　　方法和材料:对人braf突变体(A375)、nras突变体(D04，WM1631)、kras突变体(WM1791c)和野生型(PMWK)黑色素瘤细胞株进行克隆原性生存分析。用免疫印迹分析方法测定有辐射和无辐射的曲美替尼（Trametinib）对MEK效应蛋白水平的影响。流式细胞术、γH2Ax染色、核碎裂和β-半乳糖苷酶染色分别检测细胞周期效应、DNA损伤修复、核分裂突变和衰老。此外，患有D04侧腹肿瘤的无胸腺小鼠在灌胃曲美替尼（Trametinib）后接受分割放射治疗，并监测肿瘤生长情况。　　

　　结果:除PMWK外，所有细胞系在RT联合曲美替尼（Trametinib）时均比单独使用两种药物时表现出更强的细胞毒性。A375、D04、WM1361和WM1791c的敏化剂增强率分别为1.70、1.32、1.10和1.70。曲美替尼（Trametinib）在纳米浓度下有效地阻断了rt诱导的ERK磷酸化。　　

　　增加辐射敏感度与长期G1逮捕和减少抗放射性的S期后48hrt，一个更大的人口senescence-activatedβ-galactosidase-positive细胞被认为在trametinib预防组，这与激活的两个诱导衰老的主要介质。接受联合治疗(曲美替尼（Trametinib）1mg/kg，放疗超过3天)的小鼠比单独接受曲美替尼（Trametinib）(p=0.016)或单独接受放疗(p=0.047)的小鼠平均肿瘤体积变小。未见明显药物毒性迹象。　　

　　结论:曲美替尼（Trametinib）通过诱导延长G1期阻滞和过早衰老而致RAS-/raf突变黑色素瘤细胞放射敏化。在这项临床前研究中，我们证明联合曲美替尼（Trametinib）和放疗有良好的耐受性，并减少体内肿瘤的生长。详情请扫码咨询：