卡马替尼的耐受剂量

　　为了评估合并纯合磷酸酶和肌腱蛋白同源性（PTEN）缺失，突变或蛋白丢失的复发性胶质母细胞瘤患者的最大耐受剂量（MTD）和确定推荐的卡马替尼和buparlisib联合使用的II期推荐剂量（RP2D）。

　　这项多中心，开放标签的Ib / II期研究包括成年胶质母细胞瘤患者，其间质-上皮转录因子（c-Met）扩增。在Ib期，患者接受与buparlisib联用的卡马替尼胶囊或片剂。在第二阶段，患者仅接受卡马替尼。使用针对神经胶质瘤的神经肿瘤反应标准中的反应评估集中评估反应。记录所有不良事件（AEs）并分级。

　　33例患者进入Ib期，其中32例PTEN改变。尚未宣布RP2D是由于潜在的药物相互作用，可能导致缺乏疗效。因此，仅使用卡马替尼单一疗法即可继续进行包括10例患者在内的II期治疗。最好的反应是30％的患者病情稳定。在选定的患者人群中，由于使用INC280单药治疗的活动受限而停止了入组。在Ib期，最常见的与治疗相关的AE是疲劳（36.4％），恶心（30.3％）和丙氨酸转氨酶升高（30.3％）。MTD被确定为卡马替尼 Tab 300 mg每天两次+ buparlisib 80 mg每天一次。在第二阶段，最常见的AE是头痛（40.0％），便秘（30.0％），疲劳（30.0％）和脂肪酶升高（30.0％）。

　　结论：卡马替尼 / buparlisib的组合在复发性PTEN缺陷型胶质母细胞瘤患者中没有明确的活性。更严格的分子选择策略可能会产生更好的结果。

　　在临床前模型中，已将PI3K抑制剂buparlisib（BKM120）与MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）结合使用，并且在表达肝细胞生长因子（HGF）的PTEN无效胶质母细胞瘤细胞系中观察到了两种药物之间的协同作用。数据未显示）。此外，在具有PTEN突变和HGF表达（可能导致自分泌MET活化）的人胶质母细胞瘤异种移植物的体内模型中，这两种药物的组合比单独使用任何一种药物的疗效明显更高（补充图1）。卡马替尼还展示了与MET失调肿瘤的临床前和临床活性。Buparlisib已经证明与PI3K活化肿瘤的活性。

　　在这里，我们报告了一项多中心，开放标签的Ib / II期研究的结果。Ib期部分的目的是评估卡马替尼和buparlisib联合使用的最大耐受剂量（MTD）和/或确定推荐的II期剂量（RP2D），然后是II期部分以评估Ibb的临床疗效。 卡马替尼作为单一药物并与buparlisib联合使用，以进一步评估安全性。

　　所有33位处于Ib期的患者都停止了研究治疗，并报告了至少一种AE。研究中断的主要原因是疾病进展（n = 29，87.9％）；其他原因是不良事件（n = 2）和撤回同意/患者决定（n = 2）。据报告，与治疗相关的AE占84.8％的Ib期患者。常报告的与治疗有关的AE是疲劳（36.4％），恶心（30.3％），丙氨酸转氨酶升高（30.3％），天冬氨酸转氨酶升高（24.2％），抑郁症（24.2％）和高血糖（21.2％）。据报道24例患者中≥3级不良事件（72.7％）。据报道有12名患者（36.4％）发生与治疗相关的≥3级不良事件。MTD被确定为卡马替尼 Tab 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD，7位患者接受该剂量。在四名患者中观察到DLT：恶心（卡马替尼 Tab 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD）。

　　与Ib期一样，II期的所有患者均报告至少一种AE。据报告，II期患者中有60.0％与治疗相关的AE。常报告的AE是头痛（40.0％），便秘（30.0％），疲劳（30.0％）和脂肪酶升高（30.0％）。9例患者（90.0％）报告≥3级不良事件。据报道有2名患者发生了与治疗相关的≥3级AEs（20.0％）。

　　就暴露于卡马替尼而言，该研究II期部分中所有患者的平均平均日剂量（±标准偏差，SD）为754.1 mg（±125.21），累积剂量为54,220.0 mg（±43,045.24）。

　　总之，在复发的PTEN缺陷型胶质母细胞瘤中，卡马替尼 / buparlisib的组合可减少两种药物的暴露，也没有明确的活性信号。通过测定和使用MET扩增的截止值，使用卡马替尼单药处理未观察到明确的活性信号。然而，考虑混杂因素和更严格的分子选择策略可用于进一步探讨MET抑制剂在复发性胶质母细胞瘤治疗中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：