卡马替尼capmatinib耐受性良好

　　卡马替尼耐受性良好，在所有探索剂量的安全性均可管理。只报道了三种DLT，分别为200mgbid，250mgbid和450mgbid剂量。在600mgbid胶囊剂量水平下未观察到DLT。根据用于指导剂量增加的BLRM，在剂量增加阶段，600mgbid剂量水平发生过度毒性的后验概率为20.1%。发现卡马替尼暴露剂量增加到600mgbid剂量水平。　

　

　　在剂量增加的部分，有两名患者(结肠癌和HCC)接受了450毫克的bid(胶囊)剂量，观察到肿瘤缩小。在该结直肠癌患者中，450mgbid胶囊剂量水平观察到接近完全的PD效应(定义为p‐MET抑制)。没有达到MTD。因此，根据BLRM模型估计的MTD、安全性、PK和PD结果的整体评估以及初步的临床疗效数据，初步确定RP2D胶囊制剂为600mgbid。　　

　　为了提高患者的依从性，减轻药片负担，引入了片剂配方，即采用600mgbid剂量方案，共12粒胶囊。在健康受试者中评估了INC280片剂相对于胶囊制剂的生物利用度，并在本研究中进一步评估了400mgbid的片剂安全性队列。被评估的片剂配方在400mgbid的剂量是很好的耐受性，没有DLT报道，具有相当良好的安全性，和相当的平均暴露于胶囊配方在600mgbid剂量。因此，RP2D在片剂中确定为400mgbid。一些扩张部分的患者一有了片剂，就从胶囊换成了片剂。　　

　　总的来说，卡马替尼在RP2D(600mgbid胶囊和400mgbid片剂)的耐受性很好。最常见的疑似与研究药物相关的AE大多为1级或2级。　　

　　在扩增组和选定的扩增组中，只有少数患者被确定为肿瘤中MET基因拷贝高水平增加或MET高过表达或MET突变。尽管最好的总体响应有限稳定疾病26%的患者和32%的升级扩张患者(22%的患者在胃癌组，肝细胞癌组中46%的患者，患者和28%的其他高级实体瘤类型)，这些患者取得了实质性肿瘤数量减少和持久稳定的疾病；值得注意的是，另外2例GCN≥6的实体瘤患者肿瘤明显缩小。　　

　　这些结果与卡马替尼在日本晚期实体瘤患者中观察到的结果相似，在这些患者中，最好的总体反应是稳定的疾病(报告在18.2%的患者中)。BOI‐9016M是一种新型的c‐MET抑制剂，在中国晚期实体瘤患者中表现出活性，20例患者中有1例(5%)出现部分应答，10例(50%)患者病情稳定。其他MET抑制剂的结果已经在分子选择的NSCLC患者中报道。　　

　　克唑替尼，一种多激酶(ALK/ROS1/MET)抑制剂，在MET外显子14突变的NSCLC患者中显示了有临床意义的抗肿瘤活性，ORR为32%(65例患者中21例；95%CI:21‐45)36和高MET扩增(MET/CEP7≥4)状态患者，ORR为40%(20例患者中有8例；95%CI:19.1—63.9)。

　　总的来说，在本研究中，MET状态的次优分子选择可能导致了在胃癌、HCC和其他实体肿瘤患者的升级和扩大队列中观察到的有限疗效。卡马替尼在RP2D对晚期MET依赖性NSCLC患者进行的扩展部分研究的结果，包括一组更严格指定的MET失调生物标志物标准入组的患者。此外，另一项正在进行的卡马替尼二期研究正在前瞻性地探讨MET失调不同机制(包括MET扩增和METδex14突变)在晚期NSCLC中的预测价值。　　

　　总之，卡马替尼的RP2D为600mgbid胶囊或400mgbid片剂。这种片剂配方现在在所有的卡马替尼（capmatinib）研究中使用。卡马替尼耐受性良好，在R2PD上显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。详情请扫码咨询：