乐伐替尼/仑伐替尼治疗晚期子宫内膜癌

　　晚期子宫内膜癌患者的治疗选择有限。我们报告了正在进行的选择实体瘤的Ib / II期研究中接受乐伐替尼（仑伐替尼）加pembrolizumab治疗的晚期子宫内膜癌患者的最终主要疗效分析结果。患者在3周的周期中，每3周一次口服乐伐替尼20 mg，每天口服一次pembrolizumab 200 mg。主要终点是24周时的客观缓解率（ORR）（ORRWk24）；次要疗效终点包括反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。研究者根据免疫相关的RECIST对肿瘤评估进行评估。

　　结果：在数据截止时，纳入了108名先前接受过治疗的子宫内膜癌患者，中位随访时间为18.7个月。ORRWk24为38.0％（95％CI，28.8％至47.8％）。在亚组中，微卫星不稳定性（MSI）-高肿瘤（n = 11）患者的ORRWk24（95％CI）为63.6％（30.8％至89.1％），而在亚组患者中为36.2％（26.5％至46.7％）微卫星稳定肿瘤（n = 94）。对于先前接受治疗的患者，无论肿瘤MSI状况如何，中位DOR为21.2个月（95％CI，7.6个月至无法估计），中位PFS为7.4个月（95％CI，5.3至8.7个月），中位OS为16.7月（不可估算的15.0个月）。83/124（66.9％）患者发生了3或4级与治疗相关的不良事件。

　　结论：乐伐替尼加pembrolizumab对晚期子宫内膜癌患者显示出有希望的抗肿瘤活性，这些患者在先前的全身治疗后经历了疾病进展，而与肿瘤MSI状况无关。联合疗法具有可控的毒性特征。

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板源性生长因子受体α，RET和KIT。在乐伐替尼单一疗法用于先进，先前治疗的子宫内膜癌II期临床试验，ORR为14.3％（由独立的成像审查[IIR]每RECIST版本1.1所评估），并且平均PFS是5.4个月。

　　我们的研究与最近发表的乐伐替尼 + pembrolizumab治疗子宫内膜癌的中期分析（ORRWK24，39.6％；ORRWK24，38.0％； ORR，38.9％； PFS中位，7.4个月，以前接受过子宫内膜癌的患者）相当。 ORR 39.6％； PFS中位数7.4个月），但随访时间较长；因此，这表明与先前报道的相似人群的疗法相比，乐伐替尼加pembrolizumab的组合具有良好的疗效。重要的是，无论使用何种肿瘤反应标准以及是否由研究者或IIR进行评估，本研究中的肿瘤反应均相似。乐伐替尼加上pembrolizumab也显示出强劲的反应深度；可评估肿瘤评估的患者中，有84％的患者的肿瘤病变（无论大小）均较基线水平有所降低，而30％的患者的最大病变≥50％。难以治疗的MSS病患的ORR更令人信服，为37.2％。虽然乐伐替尼加pembrolizumab晚期子宫内膜癌的功效令人鼓舞的机制基础需要额外的研究，实验模型表明乐伐替尼调制通过降低抑制肿瘤相关巨噬细胞群，癌免疫这可能会使通过pembrolizumab再生的T细胞具有增强的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼加pembrolizumab的安全性一般与以前报道的每种单一疗法的安全性相似（乐伐替尼，24 mg / d； pembrolizumab，每2或3周10 mg / kg）。虽然发生在患者在我们的研究中更大比例比在单一疗法的以前的报告（48％[与治疗相关的，43％]甲状腺机能减退v≤37％，分别地），仅发生了3级甲状腺功能减退症。

　　总体而言，在我们的研究中，与治疗相关的3/4级不良事件的发生率与子宫内膜癌中的乐伐替尼加pembrolizumab的中期分析相似（分别为67％对68％）。在整个研究过程中及时确定与治疗相关的AE及其剂量中断和减少的管理可能有助于继续治疗，因为只有17.7％的患者因与治疗相关的AE终止了研究治疗。平均而言，患者接受11种派姆单抗治疗，只有4名患者达到最大允许剂量（n = 3、35种治疗； n = 1、36种治疗[在方案修订4之前是允许的）。

　　总体而言，这项研究的结果令人鼓舞，并显示出令人信服的疗效和晚期子宫内膜癌患者可接受的安全性。这项研究的结果是，乐伐替尼加pembrolizumab获得了加速批准，可用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身性治疗后有疾病进展，并且不适合进行根治性手术或辐射。微信扫描下方二维码了解更多：