乐伐替尼7080是一种较新的TKI

　　无法切除的HCC患者对索拉非尼耐受或其他TKI治疗失败，需要二线或三线治疗选择。乐伐替尼是一种较新的TKI，在日本已成为不可切除肝细胞癌的一线治疗药物。乐伐替尼作为一线治疗不可切除的HCC的疗效，与索拉非尼相比与更高的ORR相关。　　

　　值得注意的是，在晚期HCC患者中，我们经常会在单个患者的肝脏内发现多种肿瘤和不同的强化模式。因此，仅对众多肿瘤中的一种进行抽样，很难选择出最佳的整体治疗方法和化疗药物。此外，由于多种原因，肿瘤活检并不容易进行，包括肿瘤定位、肿瘤播散风险和肝硬化出血风险。　　

　　在这些情况下，我们之前报道过，3型增强模式可以准确预测结节型SNEG和CMN型HCC的宏观分型，4型增强模式可以准确预测低分化HCC的组织病理分级。我们过去的研究显示，4型强化模式与射频消融后以多发结节和/或门静脉侵犯为特征的HCC复发有很强的相关性。　　

　　然而，这些动态CT增强模式在预测TKIs(特别是乐伐替尼)反应方面的应用，直到现在还不清楚。在本研究中，动态CT上的不均匀强化模式(类型3和4)是乐伐替尼启动后mRECIST的显著预处理预测指标。相比之下，使用RECIST1.1，增强模式和治疗反应之间没有显著差异。然而，在额外的分析，没有一个病人mRECIST评价CR或公关，尽管RECIST1.1PD，目标的roi肿瘤明显减少与病人相比，患者有或没有，和(3)目标的roi肿瘤减少更多的那些异构增强模式，包括类型4增强模式。从这些结果中，我们得出结论，使用mRECIST评估，不存在对非均匀强化模式肿瘤的血流量减少的过高估计。　　

　　几年前Harimoto等报道FGFR2高表达与组织学分化差、门静脉侵犯发生率高、AFP水平高显著相关。与索拉非尼和regorafenib相比，乐伐替尼除了抑制血管内皮生长因子受体1-3、血小板衍生生长因子受体α、Ret和Kit外，还能抑制FGFR1-4。乐伐替尼抑制FGFR的作用可能影响了本研究的结果。然而，关于这一机制的许多细节还不清楚。另一方面，虽然三组之间的PFS没有差异，但在生存分析中，当患者在使用乐伐替尼前出现4型强化模式时，PPS明显更糟。因此，引入乐伐替尼后，三组间的累积生存率无显著差异。　　

　　这一结果的重要性也可以从以往的临床研究中看出:18f-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT阳性被报道与低分化HCC密切相关。在这样的临床情况下，据报道，索拉非尼治疗的正电子发射断层扫描阳性HCC的PFS和OS显著降低。从本报告来看，一般情况下，低分化HCC预后极差。与之前的临床报告相比，我们可以认为乐伐替尼在本研究中对于高恶性潜能肝癌的PFS和OS表现出了足够的临床效益。　　

　　最近，有报道称乐伐替尼启动后2-4周内AFP持续下降与高OR值之间的关系。为了研究这一点，我们进行了额外的分析。为了与先前报道的研究一致，我们排除了13例AFP正常(<20μg/L；这13例患者中有9例(69%)表现为非均匀强化模式，我们分析了38例AFP异常患者(24例AFP持续下降，14例没有)。在我们的队列中，24例AFP持续下降的患者中有16例(67%)出现OR，14例AFP持续下降的患者中有12例(86%)出现OR；两组间缓解率差异无统计学意义(p=0.269)。　　

　　在强化模式方面，27例患者为非均匀强化模式，其中17例(63%)AFP持续下降，其余11例为均匀强化模式，其中7例(64%)AFP持续下降。最后，在AFP持续下降的患者中，17人中有13人(76%)具有非均匀强化模式，7人中有3人(43%)具有非均匀强化模式。另一方面，所有10例非均匀强化模式且AFP没有持续下降的患者都有OR(100%)，4例非均匀强化模式且AFP没有持续下降的患者中有2例有OR(50%)。但是，在之前的报道[32]和我们的研究中都有少量的病例，需要进一步的研究。　　

　　根据BCLC临床分期，A期或B期患者的ORR为64%，而C期患者的ORR为87%。对这一结果的一个解释是，在本队列中，BCLCa/B期组肝内靶结节呈异质性强化模式(3型和4型)的比例为61%，BCLCC期组为83%。此外，BCLCC期肝内目标结节呈4型强化模式的发生率(39%)明显高于BCLCa/B期(11%)(p=0.023)。　　

　　本研究中，非均匀强化型结节，特别是4型强化型结节，其早期治疗有效率明显高于均匀强化型结节(p=0.042)。因此，本队列中具有异质性强化的靶结节的高分布可能影响了本队列中相对较高的应答率。此外，51例患者中有41例(80%)出现TACE失效/难治，乐伐替尼启动前的TACE治疗次数(中位数为3次)过高可能导致该队列中靶结节的高分布不均一增强。此前，其他研究人员报道TACE治疗导致肝癌表型更恶性，包括组织学分化较差，CK19表达提示胆道表型更具侵袭性。　　

　　在多因素分析中，TACE失效/耐火度被认为是本研究中PFS的阳性预测因素之一。乐伐替尼启动前大量的TACE治疗可能也强烈地影响了这一结果。　　

　　另一方面，在这个研究对象、30的51个患者(59%)接受了动态CT两到四次评估的早期治疗反应乐伐替尼开始到12周后，乐伐替尼RDI的中位数为100%，2周，4周92%，74%在8周，68%在12周。通过每1-2周的密切随访和早期AE处理，RDI在这2-12周保持在一个相对较高的水平。因此，许多病例可能在最佳时间接受了动态CT，以评估治疗反应。此外，在本研究中mALBI评分对早期治疗反应没有影响。在高rdi期，肿瘤特征与乐伐替尼的相容性可能对早期治疗反应影响最大。　　

　　我们认为，由于这些背景特征，与之前报道的全球III期临床试验的结果相比，该队列研究显示了相对较高的应答率。　　　　

　　在本研究中，异质性增强模式的HCC结节表现出显著的早期肿瘤反应；然而，根据CT动态增强模式的异质性，PFS无显著差异。此外，在多变量分析中，或在2-12周是有利的PFS的独立预测因素。我们推测，即使HCC具有高恶性潜能(3型和4型强化模式)，如果达到OR，也不会影响PFS。另一方面，在4型增强组中，PPS非常差，没有患者在诊断PD后存活9个月。　　

　　从这些结果来看，无论肿瘤分化程度如何，乐伐替尼都能降低肿瘤生长速率，延长PFS。然而，估计的低分化HCC的PPS是非常差的；因此，我们预测低分化肝癌的预后不会超过中分化肝癌。　　

　　在这项研究中，我们进行了多变量分析来评估PFS的预测因素，包括2-12周的治疗反应。一般来说，我们应该只使用预处理数据来执行这些分析。然而，众所周知，乐伐替尼实现了极其快速的治疗反应，而这种快速反应反映了PFS。此外，调整后的PFS曲线根据或与乐伐替尼的存在存在明显差异。　　

　　在治疗的早期更准确地预测预后的能力在临床实践中是非常有用的。因此，在本研究中，我们进行了多因素分析，包括2-12周早期治疗反应的影响，以确定PFS的预测因素。然而，关于利用动态CT增强模式评估肿瘤分化与TKIs治疗反应之间的关系的临床前或临床数据是不足的。这些潜在的机制需要在未来的研究中进一步研究。　　

　　对于具有均匀强化模式的肿瘤，乐伐替尼的早期反应率很高(ORR，53%)。因此，对于无法切除、TACE失败或难以治愈的肿瘤，应考虑使用乐伐替尼。相反，伴有恶性大体型(SNEG和CMN)的不均匀强化模式(3型和4型)以及组织学分化差的的肿瘤对TACE的反应较差。然而，他们对乐伐替尼的反应非常高(ORR，79-92%)。因此，当肿瘤状态不能切除且初始TACE反应不足时，应立即给予乐伐替尼。然而，由于这一策略是基于我们的小型回顾性分析的结果而制定的，因此需要一个招募更多患者的多中心研究来验证这一策略。　　

　　本研究研究的案例多为上市后案例，长期分析尚未完成。然而，在一项全球III期临床试验中，1例患者(BCLCC期)开始服用乐伐替尼，3例患者(1例BCLCB期和2例BCLCC期)在上市后阶段开始服用乐伐替尼，经过额外治疗后，患者达到了无癌状态。此外，其中2例患者在停止使用乐伐替尼后仍无癌症。　　

　　与其他TKIs相比，乐伐替尼降低血流量的速度非常快，因此，可以快速评估对该药物的反应。在上述两种病例中，乐伐替尼都发挥了手术切除的桥梁疗法的作用，目的是实现无癌状态。最重要的是，在治疗期间没有出现新的病变。即使手术切除后出现新的病灶，在重新启动乐伐替尼后也可能得到控制。　　

　　本研究有一定的局限性。首先，这是一项评估少数患者的回顾性、单中心、队列研究。第二，与全球III期REFLECT试验相比，该试验的随访期较短(中位随访期10.6vs.27.7个月)；因此，目前还不可能进行高质量的预后分析。第三，在这项研究中，我们评估了2-12周的治疗反应。评价期的长短可能对结果有一定的影响。最后，HCC的诊断基本上是基于图像分析。需要一项大规模的研究来评估异质性动态研究增强模式作为乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗HCC的生物标志物的应用。详情请扫码咨询：