赛可瑞/克唑替尼诱导的视网膜异常信号处理

　　癌症的分子靶向治疗的特点是独特的不良反应，而这种不良反应通常在细胞毒性化学疗法中未见。例如，间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂赛可瑞克唑替尼会引起特征性的视觉障碍，而当使用另一种ALK-酪氨酸激酶抑制剂alectinib时，这种作用很少见。为了阐明造成这些视觉障碍的机制，使用C57BL6小鼠离体评估了用这些药物处理的视网膜神经节细胞对光表现出的反应模型。克唑替尼和艾乐替尼均可改变ON和OFF型视网膜神经节细胞的放电速率。

　　但是，受艾乐替尼影响的细胞比例（15.7％）明显低于受克唑替尼影响的细胞比例（38.6％）。此外，这些药物改变了某些受影响细胞对视网膜神经节细胞光刺激的响应特性，即OFF细胞对ON和OFF刺激均产生反应等。最后，ALK（克唑替尼和alectinib）和MET和ROS1（克唑替尼的其他靶受体）在视网膜的mRNA水平上被观察到。

　　我们的研究结果表明，这些药物可能靶向视网膜神经节细胞，并且药物作用于视网膜神经节细胞的光反应的效力可能是造成克唑替尼治疗的患者和依乐替尼治疗的患者视觉障碍发生频率差异的原因。

　　克唑替尼是第一个建立酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK，间充质上皮转化（MET），和消音1（ROS1）的阻遏。在大规模的，随机化的临床试验中患者的非小细胞肺癌与ALK重排，左右的60％的患者达到客观有效。此外，克唑替尼还可以有效治疗具有ROS1重排的NSCLC。但是，在用克唑替尼治疗的患者中观察到了特定的不良反应，常见的有恶心，肝损伤和中性粒细胞减少。

　　重要的是，可能会发生独特的视觉障碍。轻度视觉障碍已经报道了在参加临床试验[一些患者（41％-62％）。这些疾病的患者通常会抱怨相对于观察者运动的物体后面有光的踪迹，特别是在环境光线从暗到亮的变化中。这些事件通常在克唑替尼给药后两周内开始，并且随着时间的推移而有所改善，而无需中断治疗。但是，这些不利影响会影响患者的生活质量。

　　克唑替尼特有的这些视觉障碍的原因尚不清楚。在最近的研究中检查与alectinib，其是ALK，副作用（包括视觉障碍）的频率的新建立的和更具体的抑制剂治疗的患者比用于克里唑替尼显著降低。此外，接受MET抑制剂治疗的患者未发生视觉障碍，MET抑制剂是克唑替尼的治疗靶点之一。

　　由于视觉通路是一个复杂的系统，因此视觉障碍可以在多个级别发生，例如视网膜，外侧膝状核和初级视觉皮层。在本研究中，为了检查视网膜是否可以成为药物靶标，以及药物对视网膜神经节细胞的作用是否可以预测不良反应发生率的差异，我们比较了克唑替尼和艾乐替尼对视网膜神经节活性的作用使用多电极阵列记录在小鼠视网膜中的细胞。

　　在该实验中，我们检查了克唑替尼或艾乐替尼是否可以在视网膜神经节细胞水平上诱发视觉障碍。我们发现克唑替尼和艾乐替尼均会干扰视网膜神经节细胞的信号处理，并且克唑替尼所致的功能性干扰要强于艾乐替尼。我们的数据强烈支持以下观点：视网膜神经节细胞的功能障碍是视觉障碍的一种可能来源，并且功能障碍的程度可能是预测新合成药物诱发的视觉障碍的严重程度的有用指标。微信扫描下方二维码了解更多：