奥拉帕尼/利普卓可以有效治疗种系BRCA2突变的前列腺癌患者

　　背景：　　

　　前列腺癌是一种异质性疾病，这意味着患者将受益于基于其分子分层的不同治疗策略。近年来，一些基因组研究发现前列腺癌存在DNA修复基因缺陷。据了解，PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)对BRCA1/2突变的肿瘤，尤其是卵巢癌和乳腺癌具有显著的合成致死作用。　　

　　案例展示：　　

　　在这项研究中，我们描述了一位患有转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的患者，该患者含有BRCA2种系突变，他接受了奥拉帕尼治疗。采用下一代测序(NGS)检测血清TPSA水平和循环肿瘤DNA(ctDNA)突变水平，观察治疗效果。4个月的治疗后，患者血浆中TPSA残留水平极低，ctDNA肿瘤特异性突变，这表明患者对奥拉帕尼治疗有反应，尽管患者最终在6个月后进展，ctDNA体细胞突变显著升高，且新获得。　　

　　结论：　　

　　我们的研究为BRCA2种系突变的mCRPC对PARP抑制剂的应答提供了证据，从而改善了患者的预后。我们进一步证明基于ngs的液体活检基因检测可用于动态监测治疗效果。　　

　　PARP抑制剂已被证明对含有BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者有效。初步数据也显示这些药物在brca1/2突变前列腺癌患者中的活性。在这项研究中，我们观察到患者生殖系BRCA2G1761X突变以及体细胞PIK3CAQ546K突变，TP53-DISCIFP1融合和AR基因拷贝数增加，良好的应对olaparib，虽然患者最终发展olaparib耐药性的出现后6个月的治疗。在奥拉帕尼反应期，我们通过液体活检发现PIK3CAQ546K突变的MAF从17下降到0.4%，随着患者病情进展，MAF又回升到19.9%。NGS基因检测进一步表明，奥拉帕尼治疗后tp53-discfp1融合的MAF从12下降到0.1%，当病情进展时MAF上升到29.1%。　　

　　临床前模型表明PIK3CA通路激活可改变AR转录活性，导致激素治疗耐药。最近的一项研究表明，PIK3CA正常的患者比突变或激活的患者有更长的PFS。这个病人对所有激素治疗的反应都很差。然而，PIK3CA突变在奥拉帕尼易感性中的作用目前尚不清楚。我们需要进一步的研究。　　

　　最近的一项研究表明，abiraterone和enzalutamide在含有种系BRCA/ATM突变(vs无突变)的mCRPC患者中效果更好，但在其他非BRCA/ATM种系突变的患者中效果不佳。另一项最近的研究表明，有生殖系和/或体细胞DNA修复基因改变的男性对一线阿比特龙治疗(使用或不同时使用PARP抑制剂)的反应可能比没有突变的男性更好。本研究还提示PTEN、TP53、PIK3CA正常的患者比突变或激活的患者PFS时间更长。　　

　　进一步的多变量分析，包括临床和生物标志物变量单独显示DRD(dna损伤修复缺陷)和TP53作为生物标志物，在控制了临床协变量后，分别与PFS相关。虽然该患者有种系DNA修复基因改变(BRCA2)，他对阿比特龙和PARP抑制剂没有良好的反应。所以我们假设TP53改变可能主导了肿瘤生物学在这种情况下而不是BRCA2病变。TP53融合可能是致病的，特别是如果它破坏了p53蛋白的任何关键功能域。大病例系列研究表明，TP53突变是乳腺癌和其他几种癌症不良预后的独立标志物，其突变的确切类型和位置影响疾病结局。　　

　　此外，患者在奥拉帕尼治疗后病情进展，ctDNA检测显示RB1单拷贝数缺失新出现。与PTEN或TP53突变不同，RB1突变在原发性前列腺癌[16]中很少见。既往研究表明，视网膜母细胞瘤(RB1)和肿瘤蛋白53(TP53)抑癌基因的丢失导致前列腺腺癌(PADC)向抗雄激素治疗(AAT)[17]耐药的神经内分泌前列腺癌变异体(NEPC)转化。这一假设可能超出前列腺癌，因为在表皮生长因子受体靶向治疗导致的肺腺癌复发中也观察到与RB1和TP53丢失相关的神经内分泌谱系转化。这可能也是PARP抑制剂耐药的机制之一。我们需要进一步的分子研究来确定这个假设。　　

　　大约20%的转移性前列腺癌存在基因突变，需要通过类似BRCA2的同源重组(HRR)进行DNA修复。HRR缺陷赋予PARP抑制剂(PARPi)合成致命性，如奥拉帕尼。但已知对PARP抑制剂敏感的肿瘤最终会产生耐药性，到目前为止，已经提出了多种机制。首先，奥拉帕尼可触发继发性获得性BRCA突变，导致rad51依赖的HR通路恢复，并允许双链断裂进行这种破坏性较小的修复通路。有趣的是，这些逆转突变可以恢复HR基因的开放阅读框(如BRCA2，PALB2)，这些不仅在体细胞HR突变的设置中被观察到，也适用于种系突变。　　

　　这个病人有一个种系BRCA2p.G1761X(c。在进展时，我们做了进一步的测试，但是我们没有发现额外的体细胞BRCA2突变，也没有发现BRCA2原移码缺失侧的核苷酸序列，所以在这种情况下，在进展ctDNA分析中没有发现orf-恢复的BRCA2突变(即逆转突变)。　　

　　其次，缺乏HRR的细胞必须修复双链DNA，通过更容易出错的DNA修复形式，如非同源端连接，导致突变负担加重。非同源末端连接修复通路中的关键调控蛋白53BP1的缺失促进了HR的利用率的提高。如果这两种缺陷同时发生，则部分atm依赖的HR修复在BRCA1缺陷细胞中进行，而不是在brca2缺陷细胞中进行。值得注意的是，这种逃逸机制已在brca1/2相关乳腺癌中被临床证实，但也可能介导部分前列腺癌产生耐药。第三，p-糖蛋白外排转运泵上调会降低许多药物的活性，包括PARP抑制剂，通过消耗它们在细胞内的可用性。　　

　　我们发现一些新的体细胞突变体(例如NKX2-1，ERBB4RUNX1、NF1，满足，FGFR4和TET2)疾病进展时，现在我们不知道体细胞突变体和阻力之间的关系，但与第二个基因测试相比，出现了更多的新突变体，这表明，肿瘤细胞在一个非常活跃的状态，需要及时治疗。此外，这些畸变再次表明，PARP抑制产生的选择压力可能导致克隆进化耐药机制的分歧。总的来说，这个案例表明PARP抑制剂奥拉帕尼（利普卓）可以有效治疗种系BRCA2突变的前列腺癌患者。详情请扫码咨询：