伊布替尼/依鲁替尼具有很高的疗效

　　依鲁替尼（伊布替尼）具有很高的疗效，以420 mg / d的剂量用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。我们先前证明了在依鲁替尼1个周期后CLL细胞中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白水平下降，这表明在第一个周期后可以降低依鲁替尼剂量而不会丧失生物学效应。为了测试此假设，进行了一项初步研究（NCT02801578）旨在在三个28天的周期内系统地减少同一名CLL患者的依鲁替尼剂量。

　　在最初的420 mg / d周期后，在第2周期将剂量降低至280 mg / d，然后在第3周期降低至140 mg /d。11位患者开始研究治疗，其中9位患者完成了3个周期。比较了不同剂量的依鲁替尼的血浆和细胞内药代动力学（PK），BTK占用率以及药效学（PD）反应。血浆和细胞内依鲁替尼水平是剂量依赖性的，甚至最低剂量平均也足以占据BTK蛋白的95％以上。一致的是，在第3个周期中，用140 mg / d 依鲁替尼维持了BTK下游信号传导抑制，并且在3个周期中总和磷酸-BTK（Tyr223）蛋白水平均有相当的降低。在3个周期中，血浆趋化因子CCL3和CCL4水平的降低被认为是依鲁替尼反应的生物标志物，其降低相似。

　　这些PK / PD数据表明，以标准剂量420 mg / d服用依鲁替尼 1个周期后，可以降低剂量而不丧失生物活性。低剂量的临床疗效需要系统地评估。这样的剂量减少将降低药物成本，减少不良的毒性，并促进基于原理的组合。这样的剂量减少将降低药物成本，减少不良的毒性，并促进基于原理的组合。

　　依鲁替尼（Imbruvica）已成为治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的领先靶向疗法，并且是先前未治疗和复发/难治性疾病的公认药物。这种口服药物与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的C481残基共价不可逆地结合。CLL的依鲁替尼的标准剂量为420 mg / d，该剂量选自对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者进行的依鲁替尼的1期研究。

　　尽管依鲁替尼具有良好的耐受性，但在少数患者中仍观察到严重出血和房颤。依鲁替尼对心脏的某些作用及其对血小板功能的抑制作用可能源于对BTK以外的其他激酶（例如TEC）的抑制。重要的是，入射的频率心房颤动报道在随机依鲁替尼的控制登记试验明显低估了未选择的患者中观察到的频率在“现实世界”设定（在最近一个的582例患者研究13％） 。此外，严重感染已报告患者接受治疗的依鲁替尼，以及潜在受损响应疫苗。一些常见的毒性管理包括治疗中止和/或剂量减少。不耐受和不良事件（AE）是停用依鲁替尼的主要原因。

　　除了安全性和耐受性问题外，在美国，依鲁替尼治疗CLL的患者每年花费超过13万美元。此外，与依鲁替尼完全缓解是罕见的，需要所述药物的任一不定施用，其中化合物中，“金融毒性”具有深刻个人和社会影响，或它们的组合的策略与其他需要药剂，这进一步增加了AE的可能性。最近的一项分析预测，由于靶向治疗时代生存率的提高，美国患有CLL的人数将从2011年的12.8万增加到2025年的199000，增加55％。同时，CLL管理的年度成本将从7.4亿美元增加到51.3亿美元，增长590％。

　　随着口服靶向疗法如依鲁替尼成为一线治疗，CLL治疗的每位患者终生成本将大幅增加，从14.7万美元增至60.4万美元。的确，费用会影响治疗选择，并且已被认为是停用依鲁替尼的原因。好在现在孟加拉和老挝已经上市了依鲁替尼仿制药，具有与原研药一样的疗效，但价格不到原研药的十分之一，目前国内很多患者都在用依鲁替尼仿制药进行治疗。微信扫描下方二维码了解更多：