奥拉帕尼/利普卓在P16或P53依赖性方式下诱导卵巢癌衰老

　　奥拉帕尼（利普卓）作为PARP抑制剂，对高级别浆液性卵巢癌具有抗肿瘤作用，但尚未见其对细胞衰老的作用。本研究旨在探讨奥拉帕尼在卵巢癌细胞衰老调控中的作用。通过衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）和衰老检测奥拉帕尼对卵巢癌细胞衰老的影响。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是DNA损伤的早期应激反应中的重要分子，参与DNA损伤修复和细胞衰老。

　　相关的异染色质聚集（SAHF）。实时定量聚合酶链反应用于分析衰老相关的分泌表型（SASP）。流式细胞仪检测细胞周期和凋亡。在裸鼠异种移植模型中分析了奥拉帕尼对肿瘤生长的影响.奥拉帕尼（5μM）长期治疗显着抑制了卵巢癌细胞的生长，从而导致G0 / G1细胞周期停滞阶段，显着增加阳性SA-β-Gal染色细胞和阳性SAHF细胞的数量。在奥拉帕尼处理下，SKOV3细胞中P16和视网膜母细胞瘤蛋白（p-RB）的表达明显增强，而在A2780细胞中P53和p-RB的表达上调。在OVCAR-3细胞中，P53的表达下调，p-RB的表达上调。 SKOV3异种移植小鼠通过腹腔给药奥拉帕尼（10mg/kg/天），肿瘤体积减小。

　　卵巢癌是目前最致命的妇科恶性肿瘤。尽管最近有了新的诊断方法和医学进步，但晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20％。由于诊断晚，预后通常很差。因此，迫切需要开发有效的卵巢癌治疗剂。卵巢癌的常见临床治疗方法包括细胞减灭术和接受铂类联合化疗。但是大多数卵巢癌患者仍然死于肿瘤复发和转移。肿瘤细胞的耐药性是影响化疗效果并导致高死亡率的重要因素。因此，在卵巢癌的治疗中，提高化学疗法的敏感性和逆转耐药性已成为难题。细胞衰老是以正常人细胞丧失其增殖能力并从细胞周期进入相对稳定状态为特征的过程。研究证实，细胞衰老已成为预防癌症的第三种细胞内机制，其次是细胞DNA修复和凋亡，这与肿瘤的发生，发展和治疗密切相关。近年来，一项研究表明诱导肿瘤细胞衰老是逆转肿瘤耐药性的可行策略。诱导衰老一方面可以减少化疗的剂量，另一方面可以解决肿瘤的细胞凋亡抗性。因此，已经提出细胞衰老作为卵巢癌新疗法的靶标。

　　聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）是许多细胞过程中涉及的翻译后修饰酶，其调节代谢转录因子和能量传感器系统，尤其是在基因组稳定性和细胞存活中对DNA损伤起关键作用。 PARPs通过DNA链断裂被激活，除了DNA损伤外，PARPs还参与端粒内聚，细胞内运输和其他生物学功能。 PARPs家族共有17个成员，目前对PARP-1和PARP-2进行了深入研究。 PARP-1/2酶有助于修复DNA单株断裂，值得一提的是，这些断裂位点的修复是对放疗和化疗（如烷化剂）产生耐药性的原因。大量研究表明，在肿瘤细胞中，PARP通常处于高表达状态，这易于引起肿瘤细胞的治疗耐药性。因此，抑制PARPs可以降低肿瘤细胞的抵抗力，而PARPs已成为肿瘤治疗的新目标。

　　奥拉帕尼是一种PARP抑制剂，已于2014年12月19日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准计划批准，用于治疗BRCA1/2突变女性的复发性卵巢癌。一项单组，开放标签的多中心临床试验。结果显示，接受奥拉帕尼治疗的患者的客观缓解率为34％，中位缓解持续时间为7.9个月。 奥拉帕尼作为PARP抑制剂已显示出对高级别浆液性卵巢癌的抗肿瘤作用，但对细胞衰老的作用尚未见报道。现在奥拉替尼的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。