曲美替尼trametinib联合新辅助放化疗在局部晚期直肠癌患者中的试验

　　目的：RAS/RAF/MEK/ERK信号通路对结直肠癌的发展至关重要，而KRAS、NRAS和BRAF突变可促进对辐射的抵抗。我们进行了一项I期试验，以确定强效MEK1/2抑制剂曲美替尼trametinib与5-氟尿嘧啶(5-FU)放化疗(CRT)对局部晚期直肠癌(LARC)患者的安全性。　　

　　患者和方法：II/III期直肠癌患者参加了一项采用3+3研究设计的I期研究，在MTD中有9名患者的扩展队列。在进行为期5天的曲美替尼trametinib导入后，进行治疗前和治疗后的肿瘤活检，患者接受曲美替尼trametinib和CRT、手术和辅助化疗。Trametinib以3个剂量水平每天口服给药：0.5mg、1mg和2mg。CRT包括输注5-FU225mg/m2/天和每天28次1.8Gy的放射剂量（总计50.4Gy）。主要终点是确定MTD和推荐的II期剂量。对肿瘤样本进行磷酸化ERK(pERK)的IHC染色和基因组分析。　　

　　结果：所有剂量水平的患者均入组，18名患者可评估毒性和反应。治疗耐受性良好，并且存在一种剂量限制性腹泻毒性，这归因于CRT而不是曲美替尼trametinib。在2mg剂量水平，25%有病理完全缓解。IHC染色证实随着曲美替尼trametinib剂量的增加，pERK呈剂量依赖性降低。　　

　　结论：曲美替尼trametinib与5-FUCRT的组合是安全且耐受性良好的，并且可能需要在II期试验中进行额外研究，可能在RAS/RAF突变选择的人群中进行。详情请扫码咨询：