乙酰水杨酸控制索拉非尼sorafenib在RAS突变癌症中的作用

　　目的：识别和表征索拉非尼sorafenib与抗炎止痛药的新组合，以靶向难以治疗的RAS突变癌症。体外结果在体内RAS突变异种移植小鼠模型中得到证实。　

　　结果：添加阿司匹林而非异丁基苯丙酸（布洛芬）或塞来昔布（Celebrex）显着增加了索拉非尼sorafenib的体外细胞毒性。从机制上讲，联合暴露导致BRAF/CRAF二聚化增加以及AMPK和ERK通路同时过度激活。将索拉非尼sorafenib与其他AMPK激活剂（如二甲双胍或A769662）结合使用不足以降低细胞活力，因为仅激活了AMPK通路。　　

　　通过shRNA或通过RAF(LY3009120)、MEK(曲美替尼)或AMPK(化合物C)的药物抑制剂抑制AMPK或ERK通路，可以阻断索拉非尼sorafenib和阿司匹林的细胞毒性。发现该组合对RAS/RAF突变细胞具有特异性，并且在RAS/RAF-野生型角质形成细胞或黑色素瘤细胞。与每种单药治疗相比，用索拉非尼sorafenib和阿司匹林在NSG小鼠体内治疗人类异种移植物显着减少了肿瘤体积。　　

　　结论：联合索拉非尼sorafenib和阿司匹林通过同时影响两条独立的通路对RAS/RAF突变细胞产生细胞毒性，代表了一种治疗RAS突变癌症的有前景的新策略。详情请扫码咨询：