达拉非尼和曲美替尼trametinib在转移性黑色素瘤患者中的暴露疗效和耐受性

　　目的：达拉非尼加曲美替尼trametinib联合治疗大大提高了BRAFV600mut转移性黑色素瘤患者的生存率。然而，缺乏关于药代动力学标志物对现实患者的影响的数据。在这项研究中，我们旨在探索达拉非尼和曲美替尼trametinib对常规护理患者的无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DOR)或所有级别的治疗相关不良事件(ARAE)发生的药代动力学影响。　　

　　方法：纳入标准剂量的dabrafenib150mgBID加曲美替尼trametinib2mgQD的BRAFV600mut转移性黑色素瘤患者。临床数据通过法国生物库MelBase收集，前瞻性招募不可切除的III期或IV期黑色素瘤。进行了临床反应评估、ARAE报告以及达拉非尼和曲美替尼trametinib血浆定量。然后评估个体贝叶斯估计的药代动力学标志物（AUC0-τ和C谷）和基线临床变量与DOR、PFS、临床反应和ARAE的关联。　　

　　结果：共纳入50名患者（包括4名AJCCIIIc期和46名IV期患者）。中位PFS达到11.4个月，总体缓解率为70%。50%的患者出现ARAE（G3n=10，G4n=0）。在单变量分析中，中间范围内的中位dabrafenibC谷值与显着更高的PFS（HR[95%CI]=0.41[0.18；0.91]，p=0.029）和DOR（HR[95%CI]=0.39[0.16;0.94],p=0.024)，并且在多变量分析中与DOR的关联仍然显着(HR[95%CI]=0.34[0.12;0.95],p=0.040)。与没有ARAE的患者相比，经历ARAE的患者的Trametinib药代动力学标志物显着更高。　　

　　结论：在这项研究中，暴露功效和耐受性分析突出了治疗药物监测的兴趣，以根据达拉非尼和曲美替尼trametinib的谷浓度优化BRAFV600mut转移性黑色素瘤患者的治疗管理。详情请扫码咨询：