背景和目的：依维莫司Everolimus是雷帕霉素复合物1(mTORC1)机制靶点的变构抑制剂，因其强大的自噬刺激特性而广为人知。由于依维莫司Everolimus在水溶液中的溶解度和稳定性较差，因此在临床前模型中长期体内给药具有挑战性。本研究的目的是评估短期和长期依维莫司Everolimus给药对小鼠mTORC1抑制和自噬诱导的影响。
实验方法：我们开发了一种载体，其中依维莫司Everolimus可溶解并在37°C下稳定至少1个月。使用渗透微型泵，GFP微管相关蛋白轻链3转基因小鼠用载体或依维莫司Everolimus（1.5mg·kg-1每天）连续治疗3或28天。或者，使用由口服强饲法间歇性依维莫司Everolimus给药（每隔一天）组成的方案，持续56天。在肝脏中研究了自噬标志物和mTORC1激活状态。
主要结果：正如预期的那样，依维莫司Everolimus在治疗3天后抑制了mTORC1并刺激了肝脏中的自噬。然而，连续给药28天导致Akt1-mTORC1通路过度激活，伴随着自噬标志物的显着减少。依维莫司Everolimus间歇给药56天，部分挽救了mTORC1对药物的敏感性，但没有诱导自噬。长期依维莫司Everolimus给药后未能诱导自噬是由于mTORC1底物unc-51的解偶联，如自噬激活激酶1。
结论和意义：我们的数据鼓励使用间歇性依维莫司Everolimus方案来预防耐受性并延长其活性。详情请扫码咨询：
2021-10-28
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