EGFR T790M和C797S突变作为达克替尼Dacomitinib获得性耐药的机制

　　简介：在最近的ARCHER1050试验中，达克替尼在EGFR突变肺癌患者的无进展生存期方面优于吉非替尼。然而，尽管有明显的初始反应，但肺癌最终会对这些抑制剂产生耐药性。本研究旨在阐明体外达克替尼获得性耐药的机制。

　　

　　方法：通过使用N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)诱变暴露于固定浓度的达克替尼或通过长期暴露于增加浓度的无ENU的达克替尼，建立了达克替尼耐药克隆。通过Sanger测序分析EGFR二次突变。根据突变状态比较每个克隆的抗性时间。通过使用逆转录病毒载体将EGFRDel19、L858R和G719A突变引入Ba/F3细胞。　　

　　结果：在表达Del19的Ba/F3细胞中，长期暴露于不含ENU的达克替尼诱导T790M。ENU诱变产生了171个达克替尼抗性克隆。在这些克隆中，90%获得了T790M。然而，C797S出现在11%的L858R突变克隆（35个中的4个）和通过使用低剂量达克替尼建立的G719A突变克隆（38个中的12个）中的24%。在L858R克隆(p=0.93)和G719A克隆(p=0.86)中，T790M和C797S突变克隆之间的抗性时间没有显着差异。获得T790M的表达Del19的细胞对奥希替尼敏感，而具有L858加C797S突变的细胞对吉非替尼或厄洛替尼敏感。　　

　　结论：这些体外数据表明达克替尼Dacomitinib可以直接诱导T790M或C797S二次突变。详情请扫码咨询：