达克替尼Dacomitinib抑制胰腺导管腺癌细胞的增殖和侵袭

　　目的：胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺恶性肿瘤，是美国第四大癌症相关死亡原因。局部进展、早期肿瘤扩散和当前治疗的低疗效是其高死亡率的主要原因。ERBB家族在PDAC中过度表达并在其肿瘤发生中起重要作用；然而，单靶向ERBB抑制剂在这种疾病中显示出有限的活性。在这里，我们检查了达克替尼（一种泛ERBB受体抑制剂）对PDAC细胞的抗肿瘤活性。　　

　　方法：使用细胞增殖试验和结晶紫染色确定达克替尼的抗增殖作用。进行膜联蛋白V/PI染色、放射治疗和细胞迁移和侵袭试验，分别检查达克替尼对细胞凋亡、放射敏感性和细胞运动的影响。应用定量逆转录PCR(qRT-PCR)和蛋白质印迹分析来阐明达克替尼抗肿瘤活性的分子机制。　　

　　结果：我们发现达克替尼通过抑制FOXM1及其靶标极光激酶B和细胞周期蛋白B1来减少PDAC细胞增殖。此外，我们发现达克替尼通过抑制抗凋亡蛋白存活蛋白和MCL1诱导细胞凋亡并增强放射敏感性。达克替尼治疗通过抑制上皮间质转化(EMT)标志物ZEB1、Snail和N-钙粘蛋白来减弱细胞迁移和侵袭。相比之下，我们发现包括西妥昔单抗（抗EGFRmAb）、曲妥珠单抗（抗HER2mAb）、H3.105.5（抗HER3mAb）和厄洛替尼（EGFR小分子抑制剂）在内的单靶向ERBB药物的抗肿瘤活性)是边缘。　　

　　结论：我们的研究结果表明，达克替尼Dacomitinib介导的ERBB受体阻断比单靶向ERBB抑制具有优势，并为进一步研究达克替尼治疗ERBB驱动的PDAC的治疗潜力提供了依据。详情请扫码咨询：