与帕博西尼Palbociclib相关的骨髓抑制的机制研究及其与细胞毒性化学疗法的区别

　　目的：帕博西尼Palbociclib(PD-0332991)是第一个被批准用于转移性乳腺癌的选择性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。血液学效应，尤其是中性粒细胞减少症，是帕博西尼palbociclib在人类中的剂量限制性不良事件。

　　

　　实验设计：在大鼠和狗的毒理学研究中，帕博西尼palbociclib治疗后已发现可逆的血液学效应和骨髓细胞不足。为了了解血液学毒性发生的机制，并进一步将其与细胞毒性化学治疗剂引起的骨髓毒性区分开来，使用人骨髓单核细胞(hBMNC)进行体外测定。

　　结果：这项工作表明，帕博西尼palbociclib诱导的骨髓抑制是通过细胞周期停滞发生的，在临床相关浓度下没有细胞凋亡，不是谱系特异性的，并且在帕博西尼palbociclib停药后是可逆的。　　

　　相比之下，用化疗药物（紫杉醇和阿霉素）治疗会导致hBMNCs中的DNA损伤和细胞凋亡。在存在或不存在抗雌激素的情况下，帕博西尼palbociclib治疗的hBMNCs在帕博西尼palbociclib停药后不会衰老并恢复增殖，这与药理学静止一致。相反，乳腺癌细胞MCF-7在帕博西尼palbociclib或抗雌激素联合治疗后开始衰老，并在抗雌激素存在的情况下保持停滞。　　

　　结论：帕博西尼Palbociclib引起可逆的骨髓抑制，将其与细胞毒性化学治疗剂引起的凋亡细胞死亡明显区分开来。该研究还将帕博西尼palbociclib对正常骨髓细胞的细胞周期阻滞作用与在乳腺癌细胞中观察到的衰老作用区分开来。这些结果阐明了临床中帕博西尼palbociclib诱导的骨髓毒性的机制并支持风险管理。详情请扫码咨询：