利拉鲁肽和索马鲁肽Semagalutide的发现与发展

　　胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种对血糖控制和体重调节具有重要作用的肠促胰岛素激素的发现，促使人们努力延长其半衰期并使其对2型糖尿病患者具有治疗效果。随后开发了短效和长效 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RAs)。我们的文章描绘了长效 GLP-1 类似物利拉鲁肽以及随后的索马鲁肽（Semagalutide）的发现和开发。

　　我们研究了用于设计利拉鲁肽和索马鲁肽的化学反应、用于研究它们的细胞靶点和药理作用的人类和非人类研究，以及对这些药物的新应用和新配方的持续调查。与白蛋白的可逆结合用于利拉鲁肽和索马鲁肽的全身性延长，确定了最佳脂肪酸和接头组合，以最大限度地提高白蛋白结合，同时保持 GLP-1 受体 (GLP-1R) 效力。GLP-1RAs 通过该受体介导其作用，该受体在胰腺、胃肠道、心脏、肺、肾脏和大脑中表达。胰腺和大脑中的 GLP-1R 已被证明可以解释利拉鲁肽和索马鲁肽分别显着改善血糖控制和体重的原因。利拉鲁肽和索马鲁肽也对 T2D 患者的心血管 (CV) 结果产生积极影响，尽管其确切机制仍在探索中。

　　通过减少能量摄入的效果显着减轻体重，导致利拉鲁肽（3.0mg）被批准用于治疗肥胖症，目前正在用索马鲁肽研究该适应症。其他正在进行的索马鲁肽研究包括治疗非酒精性脂肪性肝病 (NASH) 及其在治疗 T2D 的口服制剂中的应用。总之，合理的设计导致了两种长效 GLP-1 类似物利拉鲁肽和索马鲁肽的开发，它们在改善血糖控制、体重、血压、血脂方面对 T2D 的管理做出了巨大贡献、β 细胞功能和 CV 结果。此外，索马鲁肽口服制剂的开发可以为个体提供与治疗依从性相关的额外益处。除 T2D 外，利拉鲁肽还用于治疗肥胖症，而索马鲁肽目前正在研究用于治疗肥胖症和 NASH。

　　此后已使用各种方法来延长天然 GLP-1 的半衰期，其中几种方法已产生可有效治疗 T2D 的药物。我们描述了一种这样的方法，即白蛋白结合，并解释了它如何应用于人类 GLP-1 类似物利拉鲁肽的开发，每天一次，随后是每周一次的索马鲁肽。还回顾了这两种长效 GLP-1 类似物在改善血糖控制、减轻体重和降低心血管 (CV) 风险方面的药理学，以及一些新的生物学。此外，我们描述了准确目标（GLP-1 受体）组织表达分析的重要性。

　　现在是一类成熟的药物，基于 GLP-1 的疗法代表了 T2D 治疗的重大进步。然而，所有目前可用的 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 都是可注射的。因此，推进此类药剂的持续努力包括尝试开发口服制剂。