ALK阳性晚期非小细胞肺癌对克唑替尼Crizotinib的异质性反应和耐药机制

　　背景：ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被证明可有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，尽管患者的反应和疾病进展过程各不相同。详细的潜在分子机制需要进一步研究以产生更好的预后。　　

　　方法：对来自42名经荧光原位杂交或免疫组织化学证实为ALK重排阳性的NSCLC患者的样本进行靶向下一代测序(NGS)突变分析，这些患者在克唑替尼Crizotinib治疗后经历了疾病进展。　　

　　结果：6名患者(14%)未确认ALK重排，其他潜在致癌驱动因素由NGS确定，因此与NGSALK阳性患者相比，他们对克唑替尼Crizotinib没有反应并且总生存期(OS)显着缩短。　　

　　在26个治疗后样本中的8个（31%）中检测到15个ALK激活突变，其中ALKL1196M和G1269A是在一半的ALK激活突变患者中检测到的最常见的获得性突变。对一名患者遗传进化的动态监测揭示了不同ALK-TKI治疗过程中耐药机制的空间和时间异质性。　　

　　在没有ALK激活突变（例如PIK3CA、MET和KRAS的遗传改变）的患者中检测到ALK下游或旁路通路的激活。有趣的是，　　

　　结论：已经确定了异质耐药机制，并与对克唑替尼Crizotinib的不同反应相关。需要全面和动态的突变分析来更好地预测临床结果。