卡博替尼Cabozantinib联合疗法治疗肝细胞癌

　　目的：肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，治疗选择有限。卡博替尼是一种口服生物利用型多激酶抑制剂，现已被食品药品监督管理局（FDA）批准用于HCC患者。我们在体外和体内评估了卡博替尼的治疗效果，无论是单独使用还是联合使用。　　

　　设计：人类HCC细胞系和HCC小鼠模型用于评估卡博替尼的治疗效果和靶向分子途径，可单独使用或与pan-mTOR抑制剂MLN0128或检查点抑制剂抗PD-L1抗体联合使用。　　

　　结果：卡博替尼治疗导致c-Met/β-catenin和Akt/c-Met小鼠肝癌稳定疾病，但对Akt/Ras和c-Myc肝肿瘤的疗效有限。重要的是，卡博替尼可有效抑制c-MET和ERK活性，导致HCC细胞以及c-Met/β-catenin和Akt/c-MetHCC中PKM2减少，p21表达增加。　　

　　但是，卡博替尼不能有效抑制Akt/mTOR级联反应。有趣的是，无论致癌因素如何，卡博替尼均会强烈抑制血管生成。但是，卡博替尼对其他肿瘤微环境参数（包括肿瘤浸润性T细胞）的影响有限，并且不会诱导程序性死亡配体1（PD-L1）表达。卡博替尼与MLN0128的组合可导致c-Met/β-catenin小鼠的肿瘤消退。　　

　　结论：c-MET/ERK/p21/PKM2级联和VEGFR2诱导的血管生成是卡博替尼在HCC治疗中的主要靶标。卡博替尼Cabozantinib和mTOR抑制剂的联合疗法可能有效对抗人HCC。详情请扫码咨询：