卡博替尼Cabozantinib通过AKT信号通路诱导结肠癌细胞PUMA依赖性凋亡

　　卡博替尼（Cabozantinib）是针对MET，AXL和VEGFR2的多激酶抑制剂，已被批准用于多种恶性肿瘤。卡博替尼对大肠癌细胞（CRC）的作用方式仍然知之甚少，我们试图研究这种药物如何破坏CRC细胞中的细胞生长以及如何相互作用以增强其他化疗药物的功效。在这项研究中，我们发现卡博替尼响应AKT抑制和糖原合酶激酶3β（GSK3β）的激活而激活了p65依赖性信号传导途径，导致CRC细胞中PUMA的上调，而与p53活性无关。

　　PUMA上调促进了对卡博替尼的响应，CRC凋亡，它也与化学治疗药物西妥昔单抗和5-FU协同作用，诱导PUMA中强烈的凋亡依赖的方式。消除PUMA表达可消除卡博替尼在异种移植小鼠模型中诱导的这种凋亡。我们的研究结果表明，卡波替尼通过PUMA依赖性机制发挥作用来驱动CRC细胞凋亡，从而将PUMA表达鉴定为卡博替尼疗效的潜在预测指标和潜在的新型治疗靶点。

　　结肠直肠癌（CRC）是癌症相关死亡[的主要原因。最初的治疗是在本质上常常手术，但由于该疾病往往不诊断，直到一个更先进的和积极的阶段化疗剂的应用是常疾病的治疗。有一个宽范围的结肠癌类型之间的异质性的，具有近30％的从遗传突变而产生箱子和从所产生的其余部分从头获取的突变。这种异质性可通过多种途径导致结肠癌的发展，从而使腺癌从逐渐突变的胃肠道上皮细胞通过不同致癌基因或抑癌基因的突变而发展，导致对特定化学治疗剂的敏感性水平有所不同，具体取决于特定突变驾驶特定疾病。

　　卡博替尼是已被证明以破坏通过激酶，包括VEGFR-2，MET，RET，KIT，AXL，Tie2信号转导的小分子多酪氨酸激酶抑制剂，和FLT3 。由于许多这些酪氨酸激酶经常突变和在肿瘤中异常活化，包括结肠癌，用小分子抑制剂靶向它们是最佳的治疗策略块肿瘤生长，存活和转移最终。

　　在这项研究中，我们的发现证明卡博替尼通过AKT /GSK-3β/NF-κB信号通路诱导PUMA。一旦被诱导，PUMA就会响应CRC中的卡博替尼来增强细胞凋亡，从而使其上调对该化学治疗剂的功效至关重要。我们的结果表明，PUMA的诱导指示卡博替尼的疗效，也可能是其他靶向药物的疗效的指标。