不同剂量乐伐替尼(Lenvatinib)的疗效和安全性

　　每天一次的乐伐替尼（Lenvatinib）24毫克是放射性碘难治性分化型甲状腺癌的批准剂量。在乐伐替尼的3期试验中，24 mg的起始剂量与需要降低剂量的不良事件发生率相对较高相关。我们使用了暴露-反应模型来研究不同剂量方案对lenvatinib的风险-获益。

　　方法：

　　使用群体药代动力学/药效学模型分析来模拟较低起始剂量在保持疗效的同时提高安全性的潜在益处。所测试的7种lenvatinib方案为：24 mg；和20毫克，18毫克和14毫克，无论有无滴定至24毫克。使用24周的时间过程创建功效和安全性的暴露-响应模型。

　　结果：

　　lenvatinib的批准剂量为24 mg，预示最佳疗效。但是，lenvatinib的14 mg递增剂量或18 mg非递增剂量的lenvatinib给药方案可能具有可比的疗效（24周的客观缓解率）和更好的安全性。

　　结论：起始剂量低于批准的每天一次24 mg剂量的乐伐替尼可以提供可比的抗肿瘤功效和相似或更好的安全性。根据此建模和模拟研究的结果，选择了不向上滴定的比较剂量的lenvatinib 18 mg，用于临床试验。

　　在这项研究中，我们开发了抑制肿瘤生长和改变剂量AE的暴露-反应模型，并使用它们来模拟7种lenvatinib给药方案（包括批准的24 mg剂量）对RR-患者的潜在疗效和安全性。使用来自lenvatinib和安慰剂组的独立回顾的靶病变直径总和的纵向肿瘤数据。甲状腺肿瘤的天然KG估计为每周0.000932。的值ķģ比得上的值在文献中报道。使用这两种模型进行的模拟结果显示，与SELECT观察到的RR-DTC lenvatinib 24 mg在RR-DTC患者中观察到的数据非常吻合，支持了这些暴露-应答模型对lenvatinib毒性相关剂量调整的模拟的适用性。

　　改变剂量的不良事件模型预测，在治疗的24周内，批准的乐伐替尼 24 mg剂量将使68.5％的患者减少至少1剂剂量；相比之下，SELECT的所有患者中有67.8％的患者减少了剂量（在数据截止之前的整个治疗阶段）。同样，模拟预测lenvatinib 24 mg剂量在24周时的ORR为50.0％，这与SELECT的结果（24周时为57.5％）非常吻合。

　　这些模拟结果预测，在不提高剂量的情况下，使用较低剂量的lenvatinib 14和20 mg的情况下，安全性更好。总而言之，我们的PK /药效学模型和后续模拟结果表明，推荐的RR-DTC患者每天lenvatinib相对高起始剂量为24 mg，似乎可以提供最好的疗效，但较低的起始剂量可能达到可比的抗肿瘤效果具有相似或更好的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：