克唑替尼Crizotinib诱导ALK+间变性大细胞淋巴瘤细胞株的凋亡

　　背景： 间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）在标准治疗中显示60％至70％的无事件生存率。目前正在测试靶向疗法的益处和/或毒性降低，但与标准药物的相互作用尚不为人所知。　

　

　　方法： 我们将四种ALCL细胞系暴露于两种靶向药物克唑替尼（Crizotinib）和brentuximab vedotin，以及两种标准药物阿霉素和长春碱。对于每种试剂和组合，我们使用靶向RNA测序测量了大约300个先前注释的目的基因的凋亡和表达。类似地测试了极光激酶抑制剂alisertib的基因表达效果。　　

　　结果： 只有克唑替尼（Crizotinib）单独或联合使用时，对表达和凋亡均具有显着影响（校正后P <0.05）。277个基因表达中有109个显示了克唑替尼（Crizotinib）相关的差异表达，主要是下调，62个与凋亡相关，而28个与克唑替尼（Crizotinib）和凋亡相关。阿霉素在基因表达和凋亡方面与克唑替尼（Crizotinib）具有拮抗作用。　　

　　Brentuximab在细胞凋亡方面与crizotinib协同作用，而在基因表达上无拮抗作用。长春碱也似乎与克唑替尼（Crizotinib）具有协同作用，但未达到统计学意义。Alisertib没有显示出明显的表达变化。　　

　　结论： 我们的数据表明，克唑替尼（Crizotinib）通过与ALK抑制有关的细胞信号的有序变化来诱导凋亡。克唑替尼（Crizotinib）的表达作用和相关的细胞凋亡被阿霉素拮抗，但布伦特昔单抗维多汀和长春碱可协同凋亡。这些发现表明，同时使用克唑替尼（Crizotinib）和阿霉素可能会适得其反，而克唑替尼（Crizotinib）与brentuximab（或长春碱）的配对可能会提高疗效。Alisertib在细胞毒性剂量下未诱导表达变化。详情请扫码咨询: