达拉非尼dabrafenib的药代动力学评估

　　目的:达拉非尼(dabrafenib)是一种选择性、强效atp竞争的brafv600突变激酶抑制剂，已在临床试验中证实有效。我们在达拉非尼(dabrafenib)的首次人体研究中报道了剂量选择的基本原理，包括药代动力学、组织药效学、2[18F]氟-2-脱氧-d-葡萄糖-正电子发射断层成像(FDG-PET)药效学和剂量-反应关系。　　

　　实验设计:达拉非尼(dabrafenib)口服1次、2次(BID)或3次每日(TID)。扩展选定的剂量组以收集足够的安全性、药代动力学或药效学数据。根据安全性、药代动力学、药效学和反应性数据选择推荐的II期剂量(RP2D)。　　

　　结果:184名患者被纳入并在10个队列中接受剂量从每天一次12mg到300mgBID不等的治疗。达拉非尼(dabrafenib)的药代动力学评估表明，重复给药超过150mgBID后，暴露量呈低于剂量比例的增加。与母药浓度类似，所有代谢物暴露均显示出低于剂量比例的增加。　　

　　在BRAFV600突变黑色素瘤活检样本中，150mgBID可以达到pERK的预测靶抑制(>80%)，在更高剂量下也有类似的抑制幅度。虽然患者之间存在较大的差异，但在brav600突变阳性黑色素瘤患者中，FDG摄取随着每日剂量的增加而降低。在150mgBID时显示出良好的活性和耐受性。基于FDG-PET和黑色素瘤患者的肿瘤反应分析，与BID剂量相比，TID剂量没有改善。　　

　　结论:综合考虑药代动力学、组织药效学、FDG-PET药效学及量效关系等多种因素，达拉非尼(dabrafenib)的RP2D为150mgBID。达拉非尼(dabrafenib)的最大耐受剂量尚未确定。详情请扫码咨询：