腹泻和胃肠道不适是曲美替尼Trametinib治疗的潜在副作用

　　在裸鼠中，每天给药10-30mg/kg的曲美替尼耐受性良好，体重仅轻微减轻。然而，抑制RAS/MEK/ERK通路可能抑制红细胞生成。因此，曲美替尼可能抑制供体造血干细胞的移植是一个值得关注的问题。在本研究中，曲美替尼以低(0.1mg/kg)和高(2.0mg/kg)剂量给药于B6D2F1模型。大剂量曲美替尼治疗的小鼠在移植后早期出现了严重的体重下降，其中许多死亡(P<0.01)。　　

　　虽然腹泻和胃肠道不适是曲美替尼治疗的潜在副作用，但没有小鼠出现严重腹泻。流式细胞术分析显示，高剂量曲美替尼处理的小鼠Gr-1和cd11b阳性髓系细胞数量减少。　　

　　通过流式细胞术，曲美替尼并没有改变造血干细胞亚群的表型和频率(数据未显示)，这表明MEK抑制并没有特异性地消除干细胞，而是推迟了它们的移植。此外，我们分析了Gr-1和CD11b阳性的骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的亚群。　　

　　这些细胞抑制异源反应并在BMT后扩张以实现造血嵌合；这表明它们有助于移植的顺利进行。特别是，高剂量(2.0mg/kg)曲美替尼可使CD11b+Ly6G+Ly6Clo表型的粒细胞性MDSCs数量暂时减少，而低剂量(0.1mg/kg)曲美替尼可使CD11b+Ly6G+Ly6Clo表型的粒细胞性MDSCs数量减少。　　

　　最后，体外菌落测定显示，高剂量曲美替尼抑制了菌落形成(P<0.01和P<0.001)。这些发现表明，大剂量的曲美替尼可能通过抑制粒细胞MDSCs来延迟供体BM细胞的移植，而小剂量的曲美替尼耐受性较好。　　

　　移植免疫学中Tregs的重要性已被越来越多的人认识到，Tregs的缺失被认为会导致严重的移植物抗宿主病和致命的并发症。因此，MEK抑制是否会抑制treg是一个重要的问题。　　

　　为此，我们用B6→B6D2F1模型小鼠脾细胞进行流式细胞术分析。与单纯移植TCD-BM的非GVHD小鼠(A组)相比，移植TCD-BM和T细胞的GVHD小鼠(B-d组)在频率和绝对数量上均表现出CD4+CD25+Foxp3+treg减少。然而，在GVHD小鼠中，曲美替尼处理的小鼠(c组和d组)与对照处理的小鼠(b组)相比仍含有一些Tregs。因此，曲美替尼并没有增强Tregs的消耗。　　

　　除了细胞数量，我们还研究了曲美替尼是否能调节CD4+CD25hitreg表达的衰竭标记(PD-1、Tim-3和lag3)。曲美替尼在体内没有调节PD-1，尽管与载药处理的GVHD小鼠相比，曲美替尼下调了Tim-3和Lag-3的表达；但差异不显著。虽然这些数据需要验证，也需要明确其意义，但有可能曲美替尼Trametinib不仅保留了一些treg，而且避免了使treg枯竭。详情请扫码咨询：