曲美替尼Trametinib联合AKT抑制剂治疗伴有RAS突变的急性髓系白血病

　　在晚期白血病中，MEK-1/2抑制的单药活性和有利的毒性特征已得到证实，因此，有必要对联合策略进行研究，以克服提出的耐药性途径。MEK抑制的抵抗是RAS/RAF上游过度激活或PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路激活的继发原因。这项II期多机构ctep赞助的研究旨在确定atp竞争性泛AKT抑制剂GSK2141795(靶向PI3K/AKT通路)和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗ras突变复发/难治性急性髓系白血病(AML)的有效性和安全性。主要目的是确定达到完全缓解(CR)的患者比例。

　　

　　次要目标包括评估毒性和生物效应的组合。23例ras突变的AML患者接受了联合治疗。探索了两种剂量水平(剂量水平1:曲美替尼2mg，25mgGSK2141795和剂量水平2:曲美替尼1.5mg，50mgGSK2141795)。剂量水平1被确定为II期推荐剂量。　　

　　在两个队列中均未发现CRs。有5例(22%)患者出现轻微反应。最常见的药物相关毒性包括皮疹和腹泻，还有黏膜炎和结肠炎的剂量限制毒性。利用反相蛋白阵列和磷酸化流分析对MEK和AKT通路的调控进行纵向相关性评估，发现pERK和pS6分别显著和接近显著下调。MEK和AKT联合抑制在ras突变的AML患者中没有临床活性。该组合对白血病细胞的活性与缺乏临床疗效之间的差异有待进一步研究。　　

　　背景:在晚期白血病中，MEK-1/2抑制的单药活性和有利的毒性作用已经得到证实，因此有必要研究联合策略来克服所提出的耐药途径。MEK抑制的抵抗是RAS/RAF上游过度激活或PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路激活的继发原因。

　　这项II期多机构癌症治疗评估项目赞助的研究是为了确定atp竞争性泛AKT抑制剂GSK2141795(靶向PI3K/AKT通路)和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗ras突变复发/难治性急性髓系白血病(AML)的有效性和安全性。　　

　　患者和方法:主要目的是确定达到完全缓解的患者比例。次要目标包括评估毒性和生物效应的组合。23例ras突变的AML患者接受了联合治疗。探索了两种剂量水平(剂量水平1:曲美替尼Trametinib2mg，25mgGSK2141795和剂量水平2:曲美替尼1.5mg，50mgGSK2141795)。　　

　　结果:1剂量水平被确定为II期推荐剂量。在两个队列中均未发现完全缓解。5例(22%)患者有轻微反应。最常见的药物相关毒性包括皮疹和腹泻，还有黏膜炎和结肠炎的剂量限制毒性。　　

　　通过反向相蛋白阵列和磷酸化流分析对MEK和AKT通路的调控进行纵向相关性评估，发现pERK和pS6分别显著和接近显著下调。MEK和AKT联合抑制在ras突变的AML患者中没有临床活性。　　

　　结论:该组合对白血病细胞的活性与缺乏临床疗效之间的差异有待进一步研究。详情请扫码咨询：