达拉非尼(dabrafenib)对黑色素瘤脑转移的治疗意义

　　脑转移是IV期转移性黑色素瘤死亡的常见原因。达拉非尼是一种BRAF（编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf的基因）抑制剂，已被开发为选择性地将缬氨酸600靶向谷氨酸取代（BRAFV600E），常见于转移性黑色素瘤中。达拉非尼（dabrafenib）的临床试验显示出令人鼓舞的结果。但是，达拉非尼的中枢神经系统分布仍然未知。因此，本研究的目的是评估达拉非尼在小鼠中的大脑分布，并观察P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的主动流出是否限制了其跨血脑的传递屏障（BBB）。

　　在Madin-Darby犬肾II细胞中进行的体外蓄积研究表明，dabrafenib是P-gp和BCRP的狂热底物。方向通量研究显示，对于P-gp和Bcrp1转染的细胞系，校正后的流出比均大于2，在基底外侧到顶端方向的转运更大。在体内，浓度-时间曲线下的面积比（AUC）静脉注射剂量（2.5 mg / kg）后，达拉非尼的大脑到AUC血浆（Kp）为0.023，在Mdr1a / b-/-Bcrp1-/-小鼠中增加18倍至0.42。与口服剂量（25 mg / kg）的野生型小鼠相比，Mdr1a / b-/-Bcrp1-/-小鼠的达拉非尼血浆暴露量高约2倍；然而，大脑分布增加了约10倍，因此Kp为0.25。此外，与vemurafenib相比，另一款BRAFV600E抑制剂达拉非尼在相似剂量下显示出更大的脑渗透性。总之，在完整的BBB模型中，达拉非尼的脑部分布有限，本文提供的数据可能在预防和治疗黑色素瘤脑转移中具有临床意义。

　　脑转移是IV期转移性黑色素瘤死亡的常见原因。直到2011年，FDA批准的唯一治疗转移性黑色素瘤的方法是达卡巴嗪和白细胞介素2，其应答率仅10％至20％。然而，随着高度选择性的BRAFV600E抑制剂的开发，转移性黑色素瘤的治疗方法发生了巨大变化，BRAFV600E是黑色素瘤患者中最常见的突变。这些选择性BRAFV600E中的第一款vemurafenib抑制剂在2011年被美国FDA批准，在临床试验中显示出显着的疗效。

　　与vemurafenib相比，第二种BRAFV600E抑制剂达拉非尼表现出相似的结果，在临床试验中不良反应更少。此外，达布拉非尼在减少患有脑转移的患者的大脑中的肿瘤大小方面显示出显着的功效。但是，持久的反应取决于对脑转移灶的有效治疗，尤其是对具有完整血脑屏障的微转移灶（直径小于1毫米）的治疗和功能性外排转运蛋白。

　　此外，在最近的研究中，Rochet等人报告称，用维罗非尼治疗黑色素瘤患者会导致脑部转移性疾病的发展。从这些数据可以看出，由于继续存在完整的血脑屏障，而一些转移性的器官仍然存在，因此大脑至少部分保留了药理保护区。达布拉非尼在黑色素瘤脑转移中的功效正在一项2期临床试验中进行研究。

　　从这个角度出发，确定限制达拉非尼（dabrafenib）大脑分布的机制至关重要。在当前的研究中，使用体外和体内模型，我们证明达拉非尼是BCRP和P-gp的双重底物，并且由于BBB的主动外排，其大脑分布受到限制。此外，我们的数据表明，与vemurafenib相比，达拉非尼具有更大的大脑分布，因此，达拉非尼在治疗黑色素瘤脑转移患者中可能具有某些优势。据我们所知，这是第一份显示达拉非尼的大脑分布及其与Bcrp和P-gp相互作用的报告。微信扫描下方二维码了解更多：