PLGA植入物持续释放PARP抑制剂他拉唑帕尼/他唑帕尼作用

　　含有25 µg / mm 他拉唑帕尼（他唑帕尼）的聚乳酸-乙醇酸共聚物（直径0.8 mm）是通过挤压然后固化制成的。使用上述PLGA/他拉唑帕尼混合物进行的单批制造可产生大约20个2 mm长的植入物。设计该植入物后，可以使用18G针将其直接植入实体瘤中，然后通过PLGA降解将他拉唑帕尼缓慢释放并使其扩散到肿瘤中。在这些研究中，我们使用了1毫米和2毫米长的植入物，分别相当于通过HPLC测定的25 µg和50 µg 他拉唑帕尼。急速冷冻和断裂的PLGA植入物的扫描电子显微镜图像显示光滑的表面插入了均匀分布的纳米级孔。这些孔可能代表了分布在整个植入物中的他拉唑帕尼的囊袋。

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　　他拉唑帕尼植入物在37°C的磷酸盐缓冲盐水（pH 6.0）中显示出持续的药物释放。药物释放的特征在于最初的突释释放（第1天为10％），然后是线性释放（R2= 0.9983），直到第28天为止。最初的突发释放可归因于药物分子从植入物表面解吸。用不同长度的植入物进行的释放动力学研究表明，药物释放的百分比与植入物的长度无关，这表明可以通过改变植入物的长度来调节对肿瘤的给药剂量，而不会影响所释放药物的动力学。

　　PARP抑制剂奥拉帕尼，尼拉帕尼和他拉唑帕尼在比较BRCA1-mutant乳腺癌细胞系W780和W0069衍生自BRCA1基因CO / CO2; MMTV-Cre重组; p53的+/-遗传工程小鼠，以评估在这些细胞三个PARP抑制剂的效力线。塔拉唑帕尼被发现是W780细胞系中最有效的抑制剂，如经裂解的PARP（c-PARP），裂解的caspase 3（c-caspase 3）和γ-H2aX蛋白表达在处理48-72小时后增加所证明。这些蛋白质分别是细胞凋亡和DNA损伤的标志。在W0069细胞中获得了相似的结果，同时观察到他拉唑帕尼和尼拉帕尼比奥拉帕尼更有效。W0069和W780均对他拉唑帕尼的生长抑制高度敏感，IC50值分别为11和2.6 nM。

　　为了确定在体内持续他拉唑帕尼递送的治疗功效，药物加载PLGA植入物局部注射到BRCA1基因CO / CO2; MMTV-Cre重组; p53的+/-自发乳腺肿瘤4-6毫米的直径。使用18G近距离放射治疗针对小鼠进行一次性植入单个1毫米或2毫米长的植入物。未经治疗的小鼠与空植入物治疗的小鼠相比，肿瘤生长速率或小鼠体重无显着差异。

　　对于整个手稿，对照是指用对照植入物治疗的小鼠。用1 mm对照植入物（0 µg他拉唑帕尼）治疗的肿瘤呈指数增长，平均寿命为11.8±1.9天。这些肿瘤的体积增加了7倍以上，从最初的平均值67±28 mm3到最终平均值504±67 mm3（P = 0.002）。相反，用1mm 他拉唑帕尼植入物（25 µg药物）治疗的肿瘤大小减小了50％，从平均初始肿瘤体积130±42 mm3到最终体积65±14 mm3（p = 0.002）。用载有1mm药物的植入物治疗的小鼠的平均寿命是对照组小鼠的两倍以上（29天对比12天； P <0.001）。现在他拉唑帕尼价格多少钱？更多详情可咨询下方微信。

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