达克替尼(Vizimpro)对HER2突变肺癌的疗效

　　HER2突变和扩增已被鉴定为肺癌的致癌驱动因素。达克替尼（Vizimpro）是HER2，EGFR（HER1）和HER4酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，已在具有HER2外显子20插入或扩增的细胞系模型中显示出活性。在这里，我们研究了患有HER2突变或扩增的肺癌患者中达克替尼的功效。

　　作为II期研究的预定队列，我们纳入了具有HER2突变或扩增的IIIB / IV期肺癌患者。我们在28天的周期中每天口服30–45 mg达克替尼。终点包括部分缓解率，总体生存率和毒性。

　　结果：我们招募了30例HER2突变（n= 26，全部在第25外显子，包括25次插入和1个错义突变）或HER2扩增肺癌（n= 4）的患者。26例患有HER2外显子20突变的肿瘤患者中有3例[12％；95％的置信区间（CI）为2％至30％]的部分反应持续3 +，11和14个月。在四名HER2扩增肿瘤患者中未出现部分反应。HER2患者从达克替尼开始治疗后的中位总体生存期为9个月（95％CI为7-21个月）。与治疗有关的毒性包括腹泻（90％； 3/4级：20％/ 3％），皮炎（73％； 3/4级：3％/ 0％）和疲劳（57％； 3/4级： 3％/ 0％）。一名患者在研究中死亡，可能是由于达克替尼与米氮平的相互作用所致。

　　结论：达克替尼对具有特定HER2外显子20插入片段的肺癌患者产生客观反应。该观察结果证实了HER2外显子20插入作为可操作的靶点，并证明了在特定HER2驱动的肺癌中进一步研究HER2靶向药物的合理性。

　　达克替尼是一个泛HER抑制剂不可逆地结合到HER2，HER1（EGFR），和HER4酪氨酸激酶。我们已经报道了达克替尼在肺腺癌患者中进行的II期临床试验的结果，该患者经临床和/或分子选择存在表皮生长因子受体（EGFR）突变。作为这项更大努力的一部分，我们研究了具有HER2突变或扩增肿瘤的个体的独立分子选择队列。

　　这是针对HER2靶向药物在肺癌患者中进行的第一项II期试验，该患者基于HER2突变或肿瘤中肿瘤的存在而分子选择进行研究。使用达克替尼（HER2酪氨酸激酶的抑制剂），有12％的HER2突变个体具有持久的部分反应。

　　在该试验中，达克替尼在HER2突变患者中的活性证实了早期报道，HER2激酶抑制剂在类似患者中获益。虽然回应所有提供临床获益，他们的数量很少，只有被认为在二化四例9bp的HER220个外显子插入和两例中的插入缺失的一个HER2外显子20的临床前研究表明，一些HER2突变致癌既在体外和在体内，类似于EGFR突变。HER2对达克替尼的敏感性突变可能有所不同，部分解释了临床发现。微信扫描下方二维码了解更多：