帕博西尼/哌柏西利的获得性耐药

　　尽管对帕博西尼（哌柏西利）的临床反应令人鼓舞，但由于耐药性的发展，转移性乳腺癌仍然无法治愈。我们生成了雌激素受体阳性（ER +）和ER阴性（ER-）细胞系模型，并确定了它们对被称为Ad5 / 3-delta24的溶瘤腺病毒（OAd）的允许性和细胞应答。对ER +和ER- 帕博西尼耐药细胞的分析揭示了对OAd的两个明显可区分的反应。ER + 帕博西尼耐药细胞表现出对OAd作用的超敏表型，而ER- 帕博西尼耐药细胞表现出对OAd的耐药表型。ER +帕博西尼耐药细胞对OAd的超敏性与I型干扰素（IFN）信号传导减少，病毒进入受体表达增加和细胞周期蛋白E表达增加有关。

　　ER- 帕博西尼耐药细胞中的OAd耐药与I型IFN信号传导增加和病毒进入受体显着减少有关。使用OAd作为单一疗法对ER +和ER- 帕博西尼敏感细胞系均产生明显的细胞毒性。但是，仅在ER + 帕博西尼敏感的细胞中添加帕博西尼会增加OAd的溶瘤活性。我们的研究为由OAd与帕博西尼联合治疗ER +乳腺癌的新型抗癌方案提供了机制基础。帕博西尼的添加仅在ER +帕博西尼敏感的细胞中增加了OAd的溶瘤活性。我们的研究为由OAd与帕博西尼联合治疗ER +乳腺癌的新型抗癌方案提供了机制基础。帕博西尼的添加仅在ER +帕博西尼敏感的细胞中增加了OAd的溶瘤活性。我们的研究为由OAd与帕博西尼联合治疗ER +乳腺癌的新型抗癌方案提供了机制基础。

　　在这项研究中，我们描述了对帕博西尼具有获得性耐药性的ER +和ER-乳腺癌细胞系的发展，并评估了它们对溶瘤病毒疗法的允许性。我们证明，OAdmCherry用作单一疗法或与帕博西尼联合使用，在ER + 帕博西尼敏感和帕博西尼耐药的MCF7乳腺癌细胞中均引起明显的细胞毒性。值得注意的是，相对于对帕博西尼敏感的亲代细胞，在ER + 帕博西尼耐药的MCF7细胞中对OAdmCherry的反应显着增加。相反，单独或与帕博西尼联合使用时，耐帕博西尼的ER- MDA-MB-231乳腺癌细胞对OAdmCherry的反应显示出最小的细胞毒性。此外，我们显示，尽管帕博西尼敏感的MDA-MB-231细胞对OAdmCherry的细胞毒性作用敏感，

　　现在，选择性抑制CDK4 / 6已成为ER +乳腺癌的护理标准疗法，并且正在共同努力，将这种疗法扩展至其他乳腺癌亚型，包括TNBC。三选择性CDK4 / 6抑制剂（帕博西尼，abemabiclib，ribociclib）目前FDA批准的基于其证明可以提高在ER +乳腺癌患者的无进展生存的能力。尽管最初对CDK4 / 6抑制剂的临床反应良好，但几乎总是会产生耐药性。结合CDK4 / 6抑制剂作为单一药物并非特别有效的事实，对定制组合疗法以提高其疗效和克服耐药性的需求日益明显。

　　溶瘤病毒疗法是一种新兴的肿瘤靶向药物，已被证明可抵抗其他疗法难以治愈的晚期癌症。虽然talimogene laherparepvec（T-VEC，修饰的单纯疱疹病毒类型1）是被批准用于在美国治疗的唯一溶瘤病毒（OV），有越来越多的OVS都处于临床前开发或临床试验。尽管OVs已在包括乳腺癌在内的多种实体瘤中显示出临床潜力，但其治疗效果受到复制效率低下的限制。旨在最大化OVS的效率合理的组合疗法，目前正在测试，但鉴定的组合将是最有效的患者仍然具有挑战性。

　　我们的研究清楚地表明，获得的对帕博西尼的抗性导致ER + MCF7细胞中I型IFN激活降低，CAR水平升高以及CDK2的组成型激活。帕博西尼抗性的这些潜在机制为其增加对OAdmCherry的允许性提供了分子基础。假设IRF9是ISGF3复合体的一部分，则在MCF7 / pR细胞中观察到的IRF9和下游抗病毒靶标（例如MxA和OAS1）的减少很容易解释了OAdmCherry在这些细胞中复制的能力增强。尽管病毒已经发展出逃避IFN诱导宿主的IFN诱导的抗病毒反应的机制，但是它们的复制能力在IFN缺陷宿主中得到了极大的增强。我们在MCF7 / pS细胞中的IRF9 siRNA数据支持IRF9在限制OAdmCherry复制中的作用。

　　这些发现与先前的研究相吻合，先前的研究表明I型IFN信号的增加，尤其是MxA的上调，与对Ad5 / 3-delta24 OV的耐药有关。帕博西尼治疗导致MCF7 / pS细胞中抗病毒I型IFN信号传导增加，如IRF9和MxA的增加所显示的，但与此相反，它增强了OAdmCherry复制和溶瘤活性。我们推测这是由于OAdmCherry驱动的细胞周期蛋白E的增加以及随后在这些细胞中观察到的CDK2激活所致，这能够克服I型IFN反应激活驱动的OAdmCherry抑制。我们通过执行细胞周期蛋白E siRNA实验证实，OAdmCherry复制和MCF7 / pS细胞的细胞毒性需要细胞周期蛋白E表达。我们证明，细胞周期蛋白E是MCF7 / pR细胞存活所必需的，而OAdmCherry复制和溶瘤活性不是必需的。从而，我们得出结论，CDK2的组成性激活足以驱动这些细胞中的病毒复制。先前的工作表明，OAdmCherry激活需要细胞周期蛋白E驱动的CDK2激活才能支持此主张。微信扫描下方二维码了解：