乐伐替尼7080显示了对多种肿瘤类型的持久疾病控制的初步活性

　　背景:　　

　　乐伐替尼（乐伐替尼7080）(E7080)是一种口服多激酶抑制剂，在临床前模型中具有抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。在一项乐伐替尼（乐伐替尼7080）一期剂量递增研究中，我们评估了药理学(PD)生物标志物与患者临床结果之间的相关性。　　

　　方法:　　

　　在一项剂量递增的一期研究中，血浆血管生成蛋白被评估为对乐伐替尼（乐伐替尼7080）反应的潜在PD生物标志物。乐伐替尼（乐伐替尼7080）给予27例患者，每日2次，3周周期；治疗2周后休息1周直至停用。在第1天(基线)、第1周期的第8天和第15天，第2周期的第1天、第8天和第15天采集血浆蛋白血样。选定的临床结果，包括肿瘤收缩和不良事件(AEs)，用于药物动力学参数和PD生物标志物的相关性分析。　　

　　结果:　　

　　肿瘤收缩和PD生物标志物的变化(血管内皮生长因子[VEGF]和基质细胞衍生因子1α[SDF1α]水平升高，可溶性VEGF受体2[sVEGFR2]水平降低)与乐伐替尼（乐伐替尼7080）暴露增加显著相关。观察到的VEGF、SDF1α和sVEGFR2水平在第1周期第15天保持变化，但在1周休息期间恢复到基线水平，在第2周期重新治疗后也出现类似的变化。　　

　　高血压、蛋白尿和疲劳的最差等级与第1周期第8天VEGF和HGF的变化有关。肿瘤最大收缩与SDF1α水平升高相关。降低sVEGFR2水平也与肿瘤缩小和高血压、蛋白尿和疲劳的频率相关。肿瘤收缩与最差等级的蛋白尿显著相关，但与高血压或疲劳无关。　　

　　结论:　　

　　血浆血管生成蛋白中PD生物标志物的变化与乐伐替尼（乐伐替尼7080）诱导的肿瘤收缩和AEs相关。我们的研究结果表明，进一步评估与血管生成相关的血浆蛋白作为乐伐替尼（乐伐替尼7080）活性的潜在生物标志物。　　

　　乐伐替尼（乐伐替尼7080）(E7080)是VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、PDGF受体α(-α)、RET蛋白和c-Kit蛋白的口服多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。乐伐替尼（乐伐替尼7080）低剂量(1.0和10.0mg/kg)可抑制异种移植瘤生长。在1期和2期临床试验中，乐伐替尼（乐伐替尼7080）作为单一药物表现出抗肿瘤活性和可控的毒性。　　

　　在一项1期剂量增加研究中，乐伐替尼（乐伐替尼7080）显示了对多种肿瘤类型的持久疾病控制的初步活性，包括对84%的可评估患者的结肠癌和稳定疾病的部分反应。乐伐替尼（乐伐替尼7080）具有可管理的毒性和不良事件(AEs)，与其他抗vegf治疗，包括高血压、蛋白尿和疲劳一致。在这项1期剂量递增研究中，我们分析了乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗周期1和2期间血管生成血浆蛋白的药理学变化。详情请扫码咨询：