乐伐替尼/乐卫玛对甲状腺癌模型的抗肿瘤活性来自抗血管生成作用

　　我们测定了乐伐替尼（乐卫玛）的抗肿瘤和抗血管生成活性。乐伐替尼（乐卫玛）是一种针对多种RTKs的血管生成抑制剂，在11个具有3种组织学类型(DTC、MTC和ATC)的人甲状腺癌异种移植瘤模型中。口服乐伐替尼（乐卫玛）可显著抑制1个PTC(DTC的主要类型)、4个FTC(另一种DTC的主要类型)、1个MTC和5个ATC异种移植瘤在裸鼠体内的生长。乐伐替尼（乐卫玛）在5个DTC和5个ATC异种移植物模型中抑制肿瘤血管生成，MVD的降低证明了这一点。我们发现乐伐替尼（乐卫玛）在体外对11个人甲状腺癌细胞株中的9个没有显示出有效的抗增殖活性，这表明乐伐替尼（乐卫玛）对广泛的人甲状腺癌模型的抗肿瘤活性主要来自其抗血管生成作用。　

　

　　乐伐替尼（乐卫玛）抑制了部分甲状腺癌细胞系的体外增殖，即RO82-W-1和TT细胞系。我们通过qRT-PCR分析了5个DTC细胞系中包括乐伐替尼（乐卫玛）靶向RTKs在内的13个RTKs的mRNA表达水平，并与正常甲状腺细胞进行了比较。与Nthy-ori3-1相比，WO82-W-1细胞中FGFR1mRNA水平上调，且FGFR1mRNA表达水平最高。KIT和PDGF的mRNA在RO82-W-1细胞中均高表达。然而，KIT(伊马替尼)和PDGFR(Ki6783)的选择性RTK抑制剂对RO82-W-1无抗增殖活性，而FGFR抑制剂具有抗增殖活性。与这些数据一致，westernblot分析显示RO82-W-1细胞过表达FGFR1蛋白。这些结果表明FGFR信号通路在RO82-W-1细胞系中具有选择性作用。　

　　我们的结果显示，乐伐替尼（乐卫玛）在体外和体内抑制FGFR信号通路。虽然乐伐替尼（乐卫玛）对VEGFR1-R3、FGFR1-R4、KIT、RET和PDGFR的酪氨酸激酶具有抑制活性(补充表S1)，但我们的数据表明，乐伐替尼（乐卫玛）通过抑制FGFR信号通路对RO82-W-1细胞系具有直接的抗肿瘤活性。FGFR1和FGFR3在分化良好的甲状腺癌中表达，ATC细胞过表达FGFR4。研究乐伐替尼（乐卫玛）是否对具有活跃FGFR信号通路的人甲状腺癌具有抗肿瘤活性将是很有趣的。　　

　　我们发现乐伐替尼（乐卫玛）在体外对TTMTC细胞显示了有效的抗增殖活性(IC50值为0.078×M)，在该细胞中RET信号通路被RET突变激活(C634W)。作为参考，索拉非尼对TT细胞具有抗增殖活性，其IC50值为0.26。乐伐替尼（乐卫玛）在体外和体内都抑制了RET的磷酸化。尽管乐伐替尼（乐卫玛）表现出了明显的抗肿瘤活性，导致肿瘤在100mg/kg时收缩，但我们并未检测到TT移植瘤模型中MVD的显著降低。因此，乐伐替尼（乐卫玛）的抗增殖活性可能有助于其在TTMTC移植瘤模型中的抗癌活性。我们还检测了乐伐替尼（乐卫玛）对Nthy-ori-3-1细胞中携带另一个激活突变(M918T)的RET磷酸化的影响，这些细胞外表达KIF5B-RET(野生型)或KIF5B-RET(M918T)。　　

　　乐伐替尼（乐卫玛）在体外对野生型和M918T突变型RET蛋白的抑制浓度相似。我们之前报道过乐伐替尼（乐卫玛）可以抑制CCDC-RET的磷酸化以及人DTCTPC1细胞系[37]的体外增殖和体内肿瘤生长。这些结果表明，莱瓦替尼可抑制RET信号，在存在的基因改变，如活化突变或基因重排。在一项针对MTC患者的3期临床试验中，VEGFR2/RET抑制剂vandetanib显示出独立于RET基因突变状态的临床疗效，提示多受体酪氨酸激酶抑制剂可能能够显示基于VEGFR2抗血管生成活性的抗肿瘤活性。　　

　　在TT异种移植模型中，我们没有发现MVD明显下降。乐伐替尼（乐卫玛）对该模型具有显著的抗肿瘤活性，抑制了RET的磷酸化，提示乐伐替尼（乐卫玛）对TT细胞的抗肿瘤活性来源于对RET的抑制。然而，乐伐替尼（乐卫玛）的抗血管生成活性是否参与其对RET中突变激活的MTCs的抗肿瘤活性还需要进一步研究。　　

　　5个DTC细胞系的分子谱显示K1细胞携带BRAFV600E突变。RAS和BRAF基因突变引起的MAPK通路激活与甲状腺癌的恶性表型相关。因为乐伐替尼（乐卫玛）在低剂量(1-10mg/kg)的K1DTC异种移植模型中显示出抗肿瘤和抗血管生成活性，激活的BRAF突变可能不参与该临床前模型对抗血管生成治疗的抵抗。综上所述，这些结果表明，尽管在我们检测的11个临床前甲状腺癌模型中存在与甲状腺癌相关的基因改变，但乐伐替尼（乐卫玛）仍具有抗肿瘤活性。　　

　　总之，乐伐替尼（乐卫玛）在11个来自DTC、MTC和ATC细胞系的人甲状腺癌异种移植瘤模型中显示了良好的抗肿瘤活性。乐伐替尼（乐卫玛）由于其抗血管生成活性，在大多数人甲状腺癌模型中显示了抗肿瘤活性。此外，乐伐替尼（乐卫玛）通过抑制多种RTKs的活性可能有助于其抗肿瘤活性，抑制甲状腺癌细胞株的基因改变(如突变或重排)和靶向RTKs过表达，如RET和FGFR1。因此，乐伐替尼（乐卫玛）是一种有效的治疗药物在大多数甲状腺癌异种移植模型。乐伐替尼/乐卫玛老挝药厂的多少钱呢？详情请扫码咨询: