亿珂/依鲁替尼的副作用怎么处理

　　依鲁替尼（商品名亿珂）是在临床试验中研究的第一种BTK抑制剂。它最初由Celera Genomic开发，后来被Pharmacyclics收购。依鲁替尼是BTK的小分子抑制剂，可通过与ATP结合域中Cys-481的不可逆共价键使BTK失活。依鲁替尼还抑制TEC激酶家族成员白介素2诱导激酶（ITK）。ITK在T细胞信号传导中起着关键作用，有助于感染过程，自身免疫和肿瘤性疾病。

　　依鲁替尼最初被设计为类风湿关节炎（RA）的新型治疗靶标，并在体外模型中进行了测试。依鲁替尼具有良好的口服生物利用度，并被迅速吸收。给药1至2小时后达到血浆峰值浓度。每天2.5mg / kg的BTK结合位点全部被占用，剂量不断升高至12.5mg / kg，而没有达到最大耐受剂量（MTD）。平均终末半衰期为4至8小时。每天重复给药后，没有药物蓄积的迹象。尽管可以从血浆中快速清除，但BTK仍与依鲁替尼共价结合至少24小时。在CLL中，以依鲁替尼（BTK探针）的荧光标记衍生物为基础，以420mg的剂量诱导全部BTK-靶标占有。但是，在MCL中，依鲁替尼的批准剂量为每天560mg。

　　依鲁替尼耐受性良好，常见的副作用是1-2级腹泻，疲劳，上呼吸道感染，皮疹和水肿。这些是短暂的，往往不需要治疗性干预或治疗中断。在患有持续性腹泻，像盐酸洛哌丁胺的抗蠕动剂，可以是有用的。3-4级毒性是感染性的，如肺炎。在2期研究中，在420mg队列中有2名患者（4％），在840mg队列中有4名患者（12％）因不良事件而中断治疗。

　　在这项研究中，感染并发症在治疗的前6个月中更为常见，而在治疗6个月后则减少了一半。在治疗的前6个月中，平均感染率为7.1每100个患者月，在治疗6个月后为2.6个每患者月。因依鲁替尼的副作用而导致的治疗延迟或中断很少见。IgG和IgM水平保持稳定整个依鲁替尼治疗，和IgA水平在3,6和12个月的治疗增加。总体3-4级感染的患有复发CLL与依鲁替尼治疗的率为40％左右，将依鲁替尼作为老年CLL患者的一线治疗时，感染并发症的发生率约为10％。这表明在研究中观察到的感染并发症是由于患者的免疫功能低下而不是仅依鲁替尼治疗引起的。

　　依鲁替尼在老年患者中也被很好地耐受。在一项对依鲁替尼作为CLL / SLL≥65岁患者的初始治疗的1b / 2期多中心研究中，不良反应通常是自限性的，不需要停止治疗。常见的不良反应是腹泻。 68％的患者（所有年级）都发生了这种情况。4名患者（13％）患有3级腹泻，没有患者发生4级腹泻。在≥20％的患者中观察到不良事件为高血压，疲劳，恶心，浮肿和URTI。

　　出血是依鲁替尼研究中指出的另一个不良事件。在对复发或难治性MCL患者进行的依鲁替尼的II期研究中，有4例患者有硬膜下血肿。所有患者均具有外伤史，并接受过华法林治疗。只有一名患者血小板计数低。华法林在随后的依鲁替尼临床试验中被排除在外。依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL患者的II期研究仅报告了另一例硬脑膜下血肿。除了B细胞受体信号传导，BTK还参与糖蛋白（GP）信号传导VI和GPVI von Willebrand（vW）受体。依鲁替尼可能会通过干扰血栓形成而增加出血的风险。Farooqui等人评估了每天接受420mg依鲁替尼的患者的血小板功能； 16％的患者在某些血小板功能测试中出现异常，但这些患者均未出现瘀斑或出血。需要进一步的研究以确定出血与依鲁替尼治疗相关的可能性。

　　与传统的化学免疫疗法相反，依鲁替尼不会引起骨髓抑制。实际上，在患者的疾病相关的血细胞减少，依罗替尼导致造血显著改善。改善血小板减少症在32/41（78％）患者中观察到，在贫血27/33（82％）患者在依鲁替尼治疗复发/难治性CLL的1b / 2期研究中，有24/31（77％）患者发生中性粒细胞减少和中性粒细胞减少症。微信扫描下方二维码了解更多：