瑞戈非尼regorafenib促进抗肿瘤免疫

　　目的：免疫检查点阻断(ICB)疗法可在少数癌症患者中诱导持久的肿瘤消退。在这项研究中，我们旨在确定能够增加抗黑色素瘤免疫力的激酶抑制剂。　　

　　实验设计：进行了基于流式细胞术的筛选，以确定可以阻断黑色素瘤细胞中IFNγ诱导的PD-L1表达的激酶抑制剂。确定了瑞戈非尼单独或与免疫疗法联合的体外和体内药理活性。使用基因表达综合(GEO)和癌症基因组图谱(TCGA)数据集，在接受或不接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中探索和分析了瑞戈非尼的机制。　　

　　结果：通过对激酶抑制剂库的筛选，我们发现了大约20种药物导致细胞表面PD-L1水平降低一半以上，瑞戈非尼是最有效的药物之一。此外，我们的结果表明，当与IFNγ或ICB联合使用时，瑞戈非尼在体外和体内均强烈促进了抗肿瘤功效。　　

　　通过靶向RET-Src轴，瑞戈非尼有效抑制JAK1/2-STAT1和MAPK信号传导，随后减弱了IFNγ诱导的PD-L1和IDO1表达，而对MHC-I表达没有太大影响。此外，RET和Src共同高表达通过抑制抗肿瘤免疫反应，是伴有或不伴有ICB的黑色素瘤患者的独立不利预后因素。　　

　　结论：我们的数据揭示了减轻IFNγ诱导的PD-L1和IDO1表达的新机制，并为在临床上探索ICB与瑞戈非尼regorafenib的新组合提供了理论依据，尤其是在RET/Src轴激活的黑色素瘤中。详情请扫码咨询：