克唑替尼Crizotinib对低氧敏感性前药的开发和生物学研究

　　尽管酪氨酸激酶抑制剂作为抗癌剂取得了巨大的成功，但是严重的副作用仍然是一个主要问题。为了克服这个缺点，开发了临床认可的ALK和c-MET抑制剂克唑替尼（Crizotinib）的第一个基于低氧激活的2-硝基咪唑基前药。

　　

　　克唑替尼（Crizotinib）的2-氨基吡啶官能团（对靶激酶结合必不可少）被认为是前药衍生化的理想位置。因此，通过2-氨基吡啶部分的氨基甲酰基化（A）或烷基化（B），合成了带有硝基咪唑单元与克唑替尼（Crizotinib）连接的两种不同的前药。成功的前药设计可以通过对接研究和显着降低的ALK和c-MET激酶抑制潜力来证明。此外，前体药物在血清中显示出高稳定性，并在基于酶催化氮还原酶的裂解试验中观察到了克唑替尼（Crizotinib）的释放，从而对前体药物A进行了研究。　　

　　研究了这两种前体药物对ALK和c-MET依赖性或过表达细胞的体外活性。前药A具有不同的缺氧依赖性激活。最后，体内c-MET磷酸化和细胞增殖的抑制作用也可能得到证明。在理论，化学和生物学研究的概述中，可以将2-氨基吡啶位置的前药衍生化为减少克唑替尼（Crizotinib）的副作用并提高克唑替尼（Crizotinib）的抗癌活性的一种有前途的策略。　　

　　研究了两种前药对ALK和c-MET依赖性或过表达细胞的体外活性，揭示了对前药A的明显的缺氧依赖性激活。最后，还可以证明对c-MET磷酸化和细胞增殖的抑制作用体内。在理论，化学和生物学研究的概述中，可以将2-氨基吡啶位置的前药衍生化为减少克唑替尼（Crizotinib）的副作用并提高克唑替尼（Crizotinib）的抗癌活性的一种有前途的策略。　　

　　研究了两种前药对ALK和c-MET依赖性或过表达细胞的体外活性，揭示了对前药A的明显的缺氧依赖性激活。最后，还可以证明对c-MET磷酸化和细胞增殖的抑制作用体内。在理论，化学和生物学研究的概述中，可以将2-氨基吡啶位置的前药衍生化为减少克唑替尼（Crizotinib）的副作用并提高克唑替尼（Crizotinib）的抗癌活性的一种有前途的策略。详情请扫码咨询：